Etude expérimentale et numérique des systèmes de réfrigération cryogénique pour les centrales à fusion de nouvelle génération utilisant des supraconducteurs à haute température
Le défi du réchauffement climatique et la promesse de production d'énergie sans émission de CO2 stimulent le développement de nouveaux et audacieux concepts de réacteurs à fusion nucléaire, qui diffèrent sensiblement de systèmes tels qu'ITER ou JT60-SA [R1]. Ces nouveaux réacteurs à fusion repoussent les limites technologiques en réduisant les coûts d'investissement et d'exploitation en utilisant des aimants à haute température (HTS) pour confiner le plasma [R4]. Ces HTS promettent d'obtenir des champs magnétiques de haute intensité tout en fonctionnant à des températures de refroidissement plus élevées afin de réduire la complexité du refroidissement cryogénique, normalement assuré par circulation forcée d'hélium supercritique à environ 4,5 K (voir 1,8 K pour WEST/Tore Supra) délivré par une usine cryogénique dédiée.
Le fonctionnement pulsé, des tokamaks induit une variation temporelle de la charge thermique absorbée par le système de réfrigération. Ce scénario de fonctionnement a conduit au développement de plusieurs techniques de lissage de charge afin de réduire l'amplitude des variations de charge thermique, réduisant ainsi la taille et la puissance du système de réfrigération, avec des effets bénéfiques sur les coûts et l'impact environnemental. Ces techniques utilisent des bains d'hélium liquide (à environ 4 K) pour absorber et stocker temporairement une partie de l'énergie thermique libérée par l'impulsion de plasma avant de la transmettre à l'installation cryogénique [R5].
L'objectif de cette thèse est de contribuer au développement de concepts innovants pour la réfrigération de grands systèmes HTS à des températures comprises entre 5 et 20 K. Elle comprendra (1) la modélisation des architectures de l'installation cryogénique et de la cryodistribution en fonction de la température du fluide caloporteur, ainsi que (2) l’exploration des techniques de lissage de la charge innovantes en collaboration avec l'Equipe multidisciplinaire "Centrale à Fusion" du PEPR SUPRAFUSION, Le premier volet comportera le développement et l’amélioration d’outils numériques 0D/1D appelé Simcryogenics et basés sur Matlab/Simscape [R6] par l’implémentation de modèles physiques (lois de fermeture) et de choix de modélisation opportune pour analyser et confronter des solutions d’architecture adaptées. Le deuxième volet sera expérimental et comportera la réalisation d’expériences de lissage de la charge à l’aide d’une boucle cryogénique à entre 8 et 15 K existante.
L’activité sera à l'avant-garde de la révolution de la fusion nucléaire actuellement en cours en Europe [R3, R7] et aux États-Unis [R4], abordant un large éventail de domaines de l'ingénierie cryogénique tels que les technologies de réfrigération, l'hélium superfluide, la thermo-hydraulique, les propriétés des matériaux, la conception de systèmes et de sous-systèmes, la conception et réalisation d’essais cryogéniques. Elle sera ainsi utile au développement des nouvelles générations d’accélérateurs de particules utilisant des aimants HTS.
[R1] Cryogenic requirements for the JT-60SA Tokamak https://doi.org/10.1063/1.4706907]
[R2] Analysis of Cryogenic Cooling of Toroidal Field Magnets for Nuclear Fusion Reactorshttps://hdl.handle.net/1721.1/144277
[R3] https://tokamakenergy.com/our-fusion-energy-and-hts-technology/fusion-energy-technology/
[R4] https://tokamakenergy.com/our-fusion-energy-and-hts-technology/hts-business/
[R5] “Forced flow cryogenic cooling in fusion devices: A review” https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2021.e06053
[R6] “Simcryogenics: a Library to Simulate and Optimize Cryoplant and Cryodistribution Dynamics”, 10.1088/1757-899X/755/1/012076
[R7] https://renfusion.eu/
[R8] PEPR Suprafusion https://suprafusion.fr/
Révéler la structure d’un substrat dans le site actif d’une protéine kinase activée par les mitogènes
Les protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK) sont des enzymes de signalisation clés qui régulent les réponses cellulaires au stress en phosphorylant des substrats protéiques spécifiques. Leur dérégulation contribue à de nombreuses maladies telles que les cancers et les troubles neurodégénératifs. Bien que les mécanismes d’activation et de catalyse des MAPK soient bien caractérisés, les bases structurales de leur spécificité de substrats demeurent inconnues. Ce projet vise à pallier ce manque de connaissances en déterminant des structures à résolution atomique de substrats liés au site actif de la kinase JNK1. Pour atteindre cet objectif, nous utiliserons la cristallographie aux rayons X combinée à des méthodes innovantes de résonance magnétique nucléaire (RMN), intégrant un marquage isotopique sélectif des groupements méthyles et une catalyse photoactivable. En élucidant les détails structuraux de la reconnaissance des substrats par le site actif de JNK1, ce travail ouvrira des perspectives pour le développement de nouveaux inhibiteurs compétitifs des MAPK, dotés d’une sélectivité et d’un potentiel thérapeutique accrus.
Adaptation et Dégradation des PFAS par la bactérie Pseudomonas putida
Les substances per- et polyfluoroalkyles (PFAS) sont une classe de produits chimiques très variés que l'on trouve dans les produits d'usage quotidien qui sont très persistants. Elles s'accumulent dans la chaîne alimentaire naturelle et présentent une toxicité relativement élevée, y compris avec les « nouveaux » PFAS mis au point après l'interdiction des PAFS tels que le PFOA. Le monde est donc confronté à une situation très préoccupante, d'autant plus que le retraitement des sols, des sédiments ou de l'eau contaminés est difficile et coûteux. L'un des principaux défis réside dans le fait que les différents PFAS ont des propriétés physicochimiques très différentes, mais qu'ils sont souvent présents en mélange, ce qui rend difficile la mise au point d'une technologie efficace pour les éliminer tous. Nous proposons d'ouvrir la voie à une autre approche pour leur élimination, la bioremédiation, connue pour être une alternative efficace aux méthodes chimiques ou physiques d'élimination des substances toxiques (autosuffisance, moins cher, travail dans des conditions plus douces). Quelques bactéries ont été décrites comme étant capables de modifier/dégrader partiellement certains PFAS. Cependant, à l'exception de la transformation des PFAS, aucune donnée n'est disponible concernant leur adaptation à l'exposition aux PFAS. Quelques projets se concentrent sur la recherche d'enzymes impliquées dans la dégradation en tant que telle, mais si nous voulons utiliser des cultures bactériennes et non des enzymes, de nombreux autres paramètres doivent être pris en compte pour mettre en place une souche performante et, par conséquent, un processus performant. Par conséquent, nous proposons d'analyser en détail la réponse à plusieurs PFAS, de la souche dégradant les PFAS ATCC 17514 en termes de dégradation, d'adaptation à une toxicité potentielle et d'ajustement du métabolisme. Les analyses s'appuieront principalement sur une approche protéomique qui est une technique très puissante pour analyser les réponses globales sans a priori, et qui n'a jamais été utilisée pour caractériser la toxicité des PFASs ou le métabolisme des composés fluorés chez les bactéries. Le but ultime de ce projet sera de créer ou de sélectionner une souche robuste et efficace capable de biodégrader les PFASs.
Nanoplaquettes de semi-conducteurs III-V
Les nanoplaquettes semi-conducteurs (NPLs) sont une classe de nanostructures bidimensionnelles qui possèdent des propriétés électroniques et optiques distinctes de celles des quantum dots sphériques (QDs). Ils présentent un confinement quantique fort dans une seule dimension, l'épaisseur, qui peut être contrôlée à la monocouche près par des méthodes de synthèse chimique en solution. De ce fait les NPLs émettent une lumière avec une largeur spectrale extrêmement étroite. En même temps, ils présentent un coefficient d’absorption très élevé. Ces propriétés en font des candidats idéals pour différentes applications (diodes électroluminescentes pour des écrans à consommation électrique réduite, photocatalyse, émetteurs à photons uniques, lasers,…).
Pour l’instant seule la synthèse de NPLs de chalcogénures de métaux est maîtrisée. Ces matériaux présentent soit des éléments toxiques (CdSe, HgTe, etc.) soit une grande largeur de bande interdite (ZnS, ZnSe). Pour ces raisons le développement des méthodes de synthèse pour des NPLs de semi-conducteurs III-V, tel que l’InP, InAs et InSb présente un grand enjeu. Dans cette thèse nous développerons des nouvelles approches synthétiques pour la croissance des NPLs d’InP, explorant différentes voies et utilisant des caractérisations in situ ainsi que la méthode de plans d’expérience assistée par machine learning. Des simulations numériques seront utilisées pour déterminer la réactivité des précurseurs et pour modéliser les mécanismes induisant la croissance anisotrope.
Matière active : auto-organisation des fuseaux mitotiques
Le fuseau mitotique est une structure du cytosquelette essentielle qui permet la séparation des chromosomes lors de la division cellulaire. Ce projet cherche à identifier les principes physiques qui contrôlent l'assemblage de ces fuseaux en utilisant un système simplifié biomimétique, composé uniquement de microtubules et de moteurs moléculaires. Nous utiliserons des moteurs de polarités opposées associés à des microtubules dynamiques pour comprendre comment ces composants s'organisent par séparation de phase active. En effet, des expériences préliminaires ont démontré que ces systèmes reconstitués peuvent spontanément former des structures bipolaires ressemblant aux fuseaux mitotiques. Nous proposons maintenant d'encapsuler ces composants moléculaires dans des compartiments de géométrie contrôlée afin de reconstruire une structure bipolaire minimale capable de s'allonger, se rétracter et séparer ses pôles organisateurs. Cette approche multidisciplinaire combinera des techniques biochimiques, physico-chimiques, de microscopie de pointe et d'analyse quantitative de l'évolution spatiale et temporelle du système. Le volet expérimental sera étroitement couplé à un volet théorique en collaboration avec le Pr Jean-François Joanny (Collège de France) pour développer un modèle physique de séparation de phase active qui permettra de mieux comprendre les mécanismes d'auto-organisation à l'échelle subcellulaire dans les organismes vivants.
Interactions entre les cellules endothéliales et les fibroblastes dans les ulcères du pied diabétique : déchiffrer la communication intercellulaire responsable de la persistance des plaies chroniques
L’ulcère du pied diabétique (UPD), complication sévère du diabète touchant près de 18,6 millions de personnes dans le monde chaque année, demeure associé à des taux élevés d’amputation et de mortalité. Comme d’autres plaies chroniques, l’UPD se caractérise par une cicatrisation déficiente, conséquence d’une dérégulation des cascades de signalisation et des comportements cellulaires qui assurent normalement la fermeture rapide de la barrière cutanée. Parmi les acteurs clés de ce processus, les fibroblastes et les cellules endothéliales occupent une place centrale au cours des phases de prolifération et de remodelage de la cicatrisation – des étapes profondément altérées dans le cadre des plaies chroniques. Bien que la communication endothélio-fibroblastique soit reconnue comme un déterminant essentiel lors de la cicatrisation normale, les mécanismes gouvernant ces interactions dans le contexte de l’UPD demeurent mal compris.
L’objectif principal de ce projet de thèse est de caractériser les interactions entre cellules endothéliales et fibroblastes qui contribuent à la chronicité de l’UPD. Une attention particulière sera portée aux microARN (miARN) associés aux vésicules extracellulaires, véritables médiateurs de la communication intercellulaire via la modulation de l’expression génique des cellules cibles. Grâce à l’étude du répertoire des miARN pro- et anti-cicatrisants, ce projet vise à identifier de nouvelles cibles moléculaires et des stratégies thérapeutiques innovantes destinées à améliorer la cicatrisation de l’ulcère du pied diabétique.
Découverte guidée par V-SYNTHES d’inhibiteurs des bromodomaines BET : une nouvelle stratégie antifongique cilbant Candida auris
De nouvelles stratégies antifongiques sont aujourd’hui indispensables pour lutter contre Candida auris, un « superchampignon » émergent multirésistant, à l'origine d’épidémies nosocomiales sévères et d’infections à taux de mortalité élevé. Nos études de preuve de concept réalisées sur Candida albicans et Candida glabrata ont démontré que les bromodomaines BET fongiques – des modules de liaison à la chromatine reconnaissant les histones acétylées – constituent de nouvelles cibles antifongiques prometteuses. Nous avons mis au point un ensemble d’outils moléculaires et cellulaires pour accélérer la découverte d’inhibiteurs des bromodomaines BET fongiques, comprenant des essais FRET pour le criblage de composés, des souches de Candida humanisées pour la validation de la spécificité de cible, ainsi que des tests NanoBiT permettant de suivre directement l’inhibition des bromodomaines BET dans des cellules fongiques.
Ce projet de thèse marque la prochaine étape translationnelle de notre programme de recherche. Il exploitera l’approche V-SYNTHES, une stratégie innovante de découverte et de conception de nouvelles molécules thérapeutiques guidée par l'IA, afin de développer des inhibiteurs BET hautement puissants ciblant C. auris. Ces inhibiteurs seront caractérisés par des analyses biophysiques, biochimiques et cellulaires, étudiés en co-cristallographie avec leurs bromodomaines cibles, puis validés pour leur activité spécifique dans C. auris ainsi que pour leur efficacité antifongique dans des modèles animaux d’infection. Ils serviront également à explorer les mécanismes d’émergence de la résistance aux inhibiteurs BET. Ce projet allie une stratégie antifongique originale à une approche méthodologique innovante, offrant un cadre de formation unique à la recherche interdisciplinaire et translationnelle.
Effets combinés de l’hypoxie et de la mécanique matricielle sur la physiopathologie de la fibrose pulmonaire
La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie chronique, incurable et mortelle, caractérisée par une altération de la barrière alvéolo-capillaire, un dépôt excessif de matrice extracellulaire (MEC), une hypoxie locale et une rigidité accrue du tissu pulmonaire. Ces modifications perturbent les interactions cellulaires et favorisent la transition vers un état pro-fibrosant. Ce projet de thèse vise à comprendre comment l’environnement mécanique (rigidité tissulaire) et chimique (hypoxie) influence le comportement des cellules pulmonaires (plasticité, phénotype) et leurs communications intercellulaires (paracrines et juxtacrines), en conditions in vitro contrôlées. Pour cela, des supports biomimétiques à rigidité variable seront développés, adaptés à la co-culture des principaux types cellulaires de la barrière alvéolo-capillaire. L’étude portera sur la réponse cellulaire à la rigidité et à l’hypoxie, l’analyse du sécrétome, du protéome et l’impact de la communication cellulaire. L’objectif est d’identifier des facteurs pro-fibrosants mécano- et chimio-dépendants, afin de mieux comprendre les mécanismes de progression de la FPI et de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques et approches régénératives.
Etude de la dynamique structurale des photorécepteurs dépendants de la vitamine B12 dans la perspective d'applications biotechnologiques
Ce projet de biologie structurale intégrée vise à acquérir une compréhension mécanistique de la famille récemment découverte des photorécepteurs dépendants de la vitamine B12. Nous cherchons en particulier à visualiser les changements conformationnels des protéines lors de la photoactivation, depuis l'échelle photochimique (femtosecondes) jusqu'à l'échelle photobiologique (millisecondes-secondes). Pour ce faire, nous utiliserons la cristallographie et diffusion des rayons-X résolues en temps aux lasers à électrons libres (XFEL) et aux synchrotrons. En établissant le mode de fonctionnement de ces photorécepteurs B12 récemment découverts, nous ouvrirons la voie à leur modification rationnelle en vue d'une exploitation biotechnologique en tant que composants optogénétiques.
PtSeipin: un pont entre biogenèse et dégradation des gouttelettes lipidiques chez la diatomée Phaeodactylum tricornutum
Les microalgues regroupent une grande diversité d’organismes et suscitent un intérêt croissant en raison de leur capacité à produire des biomolécules d’intérêt industriel et biotechnologique. En particulier, elles peuvent accumuler de l’huile sous forme de gouttelettes lipidiques (LD, lipid droplets) en réponse à des stress abiotiques tels que la carence en azote. Cette accumulation d’huile représente un fort potentiel pour la production de biocarburants.
Nous avons récemment montré que l’inactivation du gène codant la Seipine, une protéine impliquée dans la biogenèse des LD, entraîne une forte accumulation d’huile chez la diatomée Phaeodactylum tricornutum. De plus, cette accumulation semble liée à une absence de dégradation des LD dans les mutants dépourvus de Seipine. Ces résultats suggèrent que, chez cette diatomée, les LD sont programmées pour être dégradées dès leur formation et que l’inhibition de la dégradation pourrait être une stratégie intéressante pour augmenter la production d’huile. Le présent projet vise à élucider les mécanismes de dégradation des LD et, plus particulièrement, les liens entre leur biogenèse et leur dégradation, ce qui permettra d'identifierde nouvelles cibles d'intérêt. Trois axes principaux seront développés :
1. Identifier les partenaires de PtSeipine impliqués dans la dégradation des LD, en combinant une approche ciblée (protéines candidates) et une approche globale (sans a priori).
2. Déterminer les mécanismes de dégradation des LD altérés dans les mutants PtSeipin KO, en combinant des observations en microscopie électronique avec des analyses transcriptomiques et protéomiques.
3. Comprendre l’utilisation que les microalgues font de l’huile lors de la phase de sortie de stress, à l’aide d’approches de fluxomique.