Interactions entre les cellules endothéliales et les fibroblastes dans les ulcères du pied diabétique : déchiffrer la communication intercellulaire responsable de la persistance des plaies chroniques
L’ulcère du pied diabétique (UPD), complication sévère du diabète touchant près de 18,6 millions de personnes dans le monde chaque année, demeure associé à des taux élevés d’amputation et de mortalité. Comme d’autres plaies chroniques, l’UPD se caractérise par une cicatrisation déficiente, conséquence d’une dérégulation des cascades de signalisation et des comportements cellulaires qui assurent normalement la fermeture rapide de la barrière cutanée. Parmi les acteurs clés de ce processus, les fibroblastes et les cellules endothéliales occupent une place centrale au cours des phases de prolifération et de remodelage de la cicatrisation – des étapes profondément altérées dans le cadre des plaies chroniques. Bien que la communication endothélio-fibroblastique soit reconnue comme un déterminant essentiel lors de la cicatrisation normale, les mécanismes gouvernant ces interactions dans le contexte de l’UPD demeurent mal compris.
L’objectif principal de ce projet de thèse est de caractériser les interactions entre cellules endothéliales et fibroblastes qui contribuent à la chronicité de l’UPD. Une attention particulière sera portée aux microARN (miARN) associés aux vésicules extracellulaires, véritables médiateurs de la communication intercellulaire via la modulation de l’expression génique des cellules cibles. Grâce à l’étude du répertoire des miARN pro- et anti-cicatrisants, ce projet vise à identifier de nouvelles cibles moléculaires et des stratégies thérapeutiques innovantes destinées à améliorer la cicatrisation de l’ulcère du pied diabétique.
Découverte guidée par V-SYNTHES d’inhibiteurs des bromodomaines BET : une nouvelle stratégie antifongique cilbant Candida auris
De nouvelles stratégies antifongiques sont aujourd’hui indispensables pour lutter contre Candida auris, un « superchampignon » émergent multirésistant, à l'origine d’épidémies nosocomiales sévères et d’infections à taux de mortalité élevé. Nos études de preuve de concept réalisées sur Candida albicans et Candida glabrata ont démontré que les bromodomaines BET fongiques – des modules de liaison à la chromatine reconnaissant les histones acétylées – constituent de nouvelles cibles antifongiques prometteuses. Nous avons mis au point un ensemble d’outils moléculaires et cellulaires pour accélérer la découverte d’inhibiteurs des bromodomaines BET fongiques, comprenant des essais FRET pour le criblage de composés, des souches de Candida humanisées pour la validation de la spécificité de cible, ainsi que des tests NanoBiT permettant de suivre directement l’inhibition des bromodomaines BET dans des cellules fongiques.
Ce projet de thèse marque la prochaine étape translationnelle de notre programme de recherche. Il exploitera l’approche V-SYNTHES, une stratégie innovante de découverte et de conception de nouvelles molécules thérapeutiques guidée par l'IA, afin de développer des inhibiteurs BET hautement puissants ciblant C. auris. Ces inhibiteurs seront caractérisés par des analyses biophysiques, biochimiques et cellulaires, étudiés en co-cristallographie avec leurs bromodomaines cibles, puis validés pour leur activité spécifique dans C. auris ainsi que pour leur efficacité antifongique dans des modèles animaux d’infection. Ils serviront également à explorer les mécanismes d’émergence de la résistance aux inhibiteurs BET. Ce projet allie une stratégie antifongique originale à une approche méthodologique innovante, offrant un cadre de formation unique à la recherche interdisciplinaire et translationnelle.
Effets combinés de l’hypoxie et de la mécanique matricielle sur la physiopathologie de la fibrose pulmonaire
La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie chronique, incurable et mortelle, caractérisée par une altération de la barrière alvéolo-capillaire, un dépôt excessif de matrice extracellulaire (MEC), une hypoxie locale et une rigidité accrue du tissu pulmonaire. Ces modifications perturbent les interactions cellulaires et favorisent la transition vers un état pro-fibrosant. Ce projet de thèse vise à comprendre comment l’environnement mécanique (rigidité tissulaire) et chimique (hypoxie) influence le comportement des cellules pulmonaires (plasticité, phénotype) et leurs communications intercellulaires (paracrines et juxtacrines), en conditions in vitro contrôlées. Pour cela, des supports biomimétiques à rigidité variable seront développés, adaptés à la co-culture des principaux types cellulaires de la barrière alvéolo-capillaire. L’étude portera sur la réponse cellulaire à la rigidité et à l’hypoxie, l’analyse du sécrétome, du protéome et l’impact de la communication cellulaire. L’objectif est d’identifier des facteurs pro-fibrosants mécano- et chimio-dépendants, afin de mieux comprendre les mécanismes de progression de la FPI et de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques et approches régénératives.
Etude de la dynamique structurale des photorécepteurs dépendants de la vitamine B12 dans la perspective d'applications biotechnologiques
Ce projet de biologie structurale intégrée vise à acquérir une compréhension mécanistique de la famille récemment découverte des photorécepteurs dépendants de la vitamine B12. Nous cherchons en particulier à visualiser les changements conformationnels des protéines lors de la photoactivation, depuis l'échelle photochimique (femtosecondes) jusqu'à l'échelle photobiologique (millisecondes-secondes). Pour ce faire, nous utiliserons la cristallographie et diffusion des rayons-X résolues en temps aux lasers à électrons libres (XFEL) et aux synchrotrons. En établissant le mode de fonctionnement de ces photorécepteurs B12 récemment découverts, nous ouvrirons la voie à leur modification rationnelle en vue d'une exploitation biotechnologique en tant que composants optogénétiques.
PtSeipin: un pont entre biogenèse et dégradation des gouttelettes lipidiques chez la diatomée Phaeodactylum tricornutum
Les microalgues regroupent une grande diversité d’organismes et suscitent un intérêt croissant en raison de leur capacité à produire des biomolécules d’intérêt industriel et biotechnologique. En particulier, elles peuvent accumuler de l’huile sous forme de gouttelettes lipidiques (LD, lipid droplets) en réponse à des stress abiotiques tels que la carence en azote. Cette accumulation d’huile représente un fort potentiel pour la production de biocarburants.
Nous avons récemment montré que l’inactivation du gène codant la Seipine, une protéine impliquée dans la biogenèse des LD, entraîne une forte accumulation d’huile chez la diatomée Phaeodactylum tricornutum. De plus, cette accumulation semble liée à une absence de dégradation des LD dans les mutants dépourvus de Seipine. Ces résultats suggèrent que, chez cette diatomée, les LD sont programmées pour être dégradées dès leur formation et que l’inhibition de la dégradation pourrait être une stratégie intéressante pour augmenter la production d’huile. Le présent projet vise à élucider les mécanismes de dégradation des LD et, plus particulièrement, les liens entre leur biogenèse et leur dégradation, ce qui permettra d'identifierde nouvelles cibles d'intérêt. Trois axes principaux seront développés :
1. Identifier les partenaires de PtSeipine impliqués dans la dégradation des LD, en combinant une approche ciblée (protéines candidates) et une approche globale (sans a priori).
2. Déterminer les mécanismes de dégradation des LD altérés dans les mutants PtSeipin KO, en combinant des observations en microscopie électronique avec des analyses transcriptomiques et protéomiques.
3. Comprendre l’utilisation que les microalgues font de l’huile lors de la phase de sortie de stress, à l’aide d’approches de fluxomique.
Développement d'une plateforme enzymatique modulaire pour la conception et la synthèse in silico de peptides thérapeutiques novateurs via le splicing de protéines
La montée de la résistance aux antimicrobiens (RAM) est devenue une épidémie lente, alimentée par la surutilisation des antibiotiques, conjuguée à un ralentissement dans la découverte de nouveaux agents antimicrobiens au cours des quatre dernières décennies. Pour faire face à cette crise urgente, il est nécessaire d’adopter une utilisation plus judicieuse des antibiotiques existants, tout en découvrant des médicaments innovants capables de surmonter la résistance des agents pathogènes. Dans ce contexte, l’immense volume de données génomiques générées dans l’ère des omiques a revitalisé l’intérêt pour les produits naturels, qui constituent une source précieuse de composés innovants. Parmi eux, les peptides naturels—aux propriétés chimiques uniques et diversifiées—sont particulièrement attractifs en tant que potentiels antibiotiques, agents anticancer ou inhibiteurs ciblant des processus pathologiques spécifiques.
L’objectif de cette thèse est de développer une plateforme enzymatique innovante, modulaire, permettant la conception et la synthèse in silico de peptides dotés d’une diversité chimique sans précédent. Au cœur de cette approche se trouve l’exploitation d'une réaction chimique unique : le splicing de protéines. Ce processus innovant permet une élimination ou une modification précise de séquences peptidiques spécifiques, offrant une base puissante pour générer des peptides hybrides avec des fonctionnalités sur mesure, y compris des agents thérapeutiques potentiels.
Ce projet intégrera des études structurales et fonctionnelles, la conception de peptides assistée par ordinateur, ainsi que l’ingénierie enzymatique, dans le but d’élargir la diversité chimique et fonctionnelle des molécules peptidiques. Le candidat retenu évoluera dans un environnement de recherche à la pointe de la technologie, doté d’installations de pointe et favorisant les opportunités de collaboration—encourageant ainsi des approches innovantes et des contributions significatives dans le domaine.
Supraconducteurs triplets : du couplage spin-orbite faible au couplage spin-orbite fort
Depuis les années 1980, plusieurs supraconducteurs non conventionnels ont été découverts, certains présentant un appariement triplet (spin total S=1) pouvant donner lieu à des propriétés topologiques intéressantes. Contrairement aux supraconducteurs singulets, leur paramètre d’ordre est un vecteur dépendant des composantes du spin (S_z=-1,0,1) et est fortement influencé par la symétrie cristalline et le couplage spin-orbite (SO).
La thèse vise à étudier la transition entre faible et fort couplage spin-orbite dans un supraconducteur triplet, en s’appuyant sur un modèle multibande minimal inspiré du matériau CdRh2As3, où une phase triplet induite par champ a été récemment observée. Cette recherche permettra de calculer la susceptibilité dynamique de spin et d’identifier d’éventuelles résonances de spin collectives, analogues à celles du superfluide He3.
Le travail reposera principalement sur des outils analytiques de théorie des champs appliqués à la matière condensée. Le projet s’adresse à des candidats ayant une solide formation en mécanique quantique, physique statistique et physique du solide.
Stimulation magnéto-mécanique pour la destruction sélective de cellules cancéreuses de pancréas tout en épargnant les cellules saines.
Une nouvelle approche pour détruire les cellules cancéreuses est développée en collaboration entre le laboratoire de biologie BIOMICS et le laboratoire de magnétisme SPINTEC, tous deux au sein de l’IRIG. Cette méthode utilise des particules magnétiques dispersées parmi les cellules cancéreuses, mises en vibration à basse fréquence (1-20 Hz) par un champ magnétique rotatif. Ces vibrations induisent un stress mécanique sur les cellules, déclenchant leur mort (apoptose) de manière contrôlée.
L’effet a été démontré in vitro sur divers types de cellules cancéreuses (gliome, pancréas, rein) en culture 2D, ainsi que sur des sphéroïdes 3D (tumoroïdes) de cellules cancéreuses pancréatiques et des organoïdes de cellules saines. Les modèles 3D, plus proches des tissus biologiques réels, facilitent la transition vers des études in vivo et réduisent le recours aux modèles animaux. Les premiers résultats montrent que les cellules cancéreuses pancréatiques ont une plus grande affinité pour les particules magnétiques et sont plus sensibles au stress mécanique que les cellules saines, permettant une destruction sélective.
La prochaine étape consistera à confirmer cette spécificité dans des sphéroïdes mixtes (cellules cancéreuses et saines), à quantifier statistiquement ces résultats, et à élucider les mécanismes mécanobiologiques responsables de la mort cellulaire. Ces résultats prometteurs ouvrent la voie à une approche biomédicale innovante contre les cancers.
Régulation de l’expression des gènes par l’acétylation et la lactylation des protéines histones
Dans les cellules eucaryotes, l’ADN s’enroule autour de protéines histones pour former la chromatine. La modification dynamique des histones par diverses structures chimiques permet de réguler finement l’expression des gènes. Des altérations dans ces mécanismes complexes de régulation sont à l’origine de nombreuses maladies. L’acétylation des lysines d’histones est connue pour induire l’expression des gènes. D’autres structures peuvent être ajoutées sur les histones, dont les effets sur la transcription restent largement à élucider. La plupart d’entre elles, comme la lactylation découverte en 2019, dépendent du métabolisme cellulaire. Nous étudions cette nouvelle modification dans la spermatogenèse murine : ce processus de différentiation cellulaire constitue en effet un modèle de choix pour étudier la régulation de la transcription, du fait de changements spectaculaires dans la composition de la chromatine et dans le programme d’expression génique. Nous avons établi la distribution sur le génome de marques acétylées et lactylées sur trois lysines de l’histone H3. L’objet de cette thèse est de contribuer au déchiffrage du « langage histone », d’abord en étudiant le rôle des lactylations sur le programme transcriptionnel. Ensuite, la prédiction d'états chromatiniens sera raffinée en intégrant nos nouvelles données à de nombreuses données épigénomiques disponibles, au sein de modèles de réseaux de neurones.
Études théoriques des courants orbitaux et des méchanismes de conversion afin d’optimiser les performances des dispositifs à couple spin-orbite
La thèse de doctorat proposée vise à comprendre et à identifier les paramètres clés qui régissent la conversion des moments orbitaux en courants de spin, dans le but d'améliorer l'efficacité d'écriture des dispositifs de mémoire magnétique à l’accès aléatoire à base de couple spin-orbite (SOT-MRAM). Les travaux utiliseront une approche de modélisation multi-échelle comprenant des calculs ab initio, liaisons fortes et atomistiques de l'effet Hall orbital (OHE) et de l'effet Rashba-Edelstein orbital (OREE). Ces phénomènes présentent des amplitudes et des longueurs de diffusion orbital qui peuvent être plus importantes que leurs équivalents de spin, l'effet Hall de spin (SHE) et l'effet Rashba-Edelstein (REE). De plus, ils sont présents dans une gamme plus large de matériaux, y compris les métaux légers à faible résistivité. Cela ouvre des perspectives très intéressantes pour des matériaux plus efficaces et plus conducteurs, susceptibles de lever les verrous limitant le déploiement technologique de la SOT-MRAM.
Cette thèse jouera un rôle essentiel dans une collaboration étroite entre laboratoires SPINTEC (Spintronique et Technologies de Composants) et LETI (Laboratoire d'électronique des technologies de l'information)au CEA. Le doctorant conduira les calculs ab initio à SPINTEC afin de dévoiler les caractéristiques des matériaux fondamentales pour exploiter les phénomènes orbitroniques décrits, et il construira des hamiltoniens multi-orbitaux au LETI pour calculer le transport orbital et de spin, en forte interaction/synergie avec expérimentateurs travaillant sur développement de SOT-MRAM. Le doctorat sera co-supervisé par M. Chshiev, K. Garello à Spintec et J. Li au LETI. Ce projet de doctorat sera au cœurs de collaborations avec des groupes théoriques et expérimentaux de premier au niveau national et international.
Les candidats hautement motivés ayant une solide formation en physique des solides, en théorie de la matière condensée et en simulations numériques sont encouragés à postuler. Le candidat sélectionné effectuera des calculs à l'aide du cluster de calcul de Spintec, en s'appuyant sur des progiciels basés sur les principes fondamentaux de la DFT et d'autres outils de simulation. Les résultats seront analysés de manière rigoureuse et pourront être publiés dans des revues internationales à comité de lecture.