Etude des liens entre dérégulations du métabolisme et des marques épigénétiques dans la maladie de Huntington

Notre objectif est d’étudier les dérégulations épigénétiques dans la maladie de Huntington (HD). A l’aide de modèles souris, nous appréhenderons les liens entre altérations du métabolisme énergétique et défauts épigénétiques dans les neurones striataux, afin de mieux comprendre le mécanisme de vulnérabilité striatale dans la HD et de définir un nouveau cadre pour le développement de thérapies. Nous voulons obtenir des cartes détaillées des modifications post-traductionnelles (PTMs) des histones, en particulier des méthylations, de l'acétylation et de la lactylation récemment décrite. En effet, ces PTMs sont étroitement régulées par l'état métabolique des cellules. Nous utiliserons la protéomique qui est l'approche la mieux adaptée pour identifier et quantifier les multiples PTMs des protéines. Nous envisageons de travailler sur le striatum de souris WT, transgéniques R6/1 et du modèle plus progressif Q140 knock-in à différents stades de la maladie, afin de suivre l'évolution des PTMs d'histones et du métabolisme lors du vieillissement. En outre, pour obtenir une vision dynamique des liens entre les déséquilibres métaboliques et épigénétiques dans la maladie, nous injecterons du 13C-glucose par voie intrapéritonéale à des souris HD et contrôles, et nous analyserons l'incorporation du 13C dans les PTMs d'histones en fonction du temps. Enfin, il a été démontré que l'acétyl-CoA, le précurseur de l'acétylation des lysines des histones, est produit localement dans le noyau, par l'acétyl-CoA synthétase 2 (ACSS2), l'ATP-citrate lyase (ACLY) ou le complexe pyruvate déshydrogénase. Où et par quelles enzymes le lactate est produit reste une question ouverte. L'ACSS2 est un très bon candidat, car elle peut catalyser la production de molécules d'acyl-CoA à partir des acides gras correspondants. Pour appréhender la possible production de métabolites à proximité de la chromatine dans les cellules striatales, nous obtiendrons les distributions génomiques d'ACSS2 et d'ACLY par ChIPseq/CUT&tag et les comparerons aux distributions de marques d'histones acétylées et lactylées.