Calcul fiable en mémoire et mise en œuvre de réseaux neuronaux stochastiques à très faible consommation d'énergie inspirés de la biologie
La résolution automatisée des tâches cognitives repose principalement sur des algorithmes d'apprentissage appliqués aux réseaux neuronaux qui, lorsqu'ils sont exécutés sur des architectures numériques CMOS standard, entraînent une consommation d'énergie supérieure de plusieurs ordres de grandeur à celle dont le cerveau aurait besoin. En outre, les solutions conventionnelles de réseaux neuronaux Edge ne peuvent fournir que des prédictions de sortie et ne sont pas en mesure de transmettre avec précision l'incertitude des prédictions en raison de leurs paramètres déterministes et des activations des neurones, ce qui donne lieu à des prédictions trop sûres. Pouvoir modéliser et calculer l'incertitude d'une prédiction donnée permet à l'utilisateur de prendre de meilleures décisions (par exemple, dans les processus de classification ou de prise de décision) qui peuvent donc être expliquées, ce qui est crucial dans une variété d'applications, telles que les tâches critiques pour la sécurité (par exemple, les véhicules autonomes, le diagnostic et le traitement médicaux, la robotique industrielle et les systèmes financiers). Le réseau neuronal probabiliste est une solution possible pour traiter la prédiction de l'incertitude. En outre, la consommation d'énergie peut être considérablement réduite en utilisant des systèmes informatiques matériels dont les architectures s'inspirent de modèles biologiques ou physiques. Ils sont principalement basés sur des nanodispositifs imitant les propriétés des neurones telles que l'émission de pointes stochastiques ou synchrones. De nombreuses propositions théoriques ont montré que les dispositifs spintroniques nanométriques (MTJ) sont particulièrement bien adaptés. Ils peuvent être utilisés comme composants stochastiques ou déterministes.
Décryptage à résolution atomique du paysage énergétique complexe de la chaperone humaine HSP90 à l'aide d'outils de RMN et d'IA avancés.
HSP90 est une chaperonne humaine impliquée dans le repliement d'une grande variété de protéines clientes, y compris de nombreuses protéines oncogènes. Cette machinerie moléculaire complexe est connue pour avoir des réarrangements conformationnels massifs tout au long de son cycle fonctionnel. La cristallographie aux rayons X et la cryoEM ont fourni des structures instantanées à haute résolution de cette machine humaine en complexe avec des co-chaperones et des protéines clientes, mais n'ont pas réussi à fournir les informations cinétiques et résolues dans le temps nécessaires à une compréhension complète de son mécanisme. Nous prévoyons d'utiliser des expériences de RMN combinées à un nouvel outil d'analyse amélioré par l'IA pour obtenir une image détaillée du paysage énergétique de cette cible médicamenteuse importante. Ce projet permettra d'obtenir des informations structurales sur les différents états excités de HSP90 et la dynamique conformationnelle entre ces états. En collaboration avec l'industrie pharmaceutique, nous exploiterons cette nouvelle approche pour révéler comment les ligands peuvent moduler le paysage énergétique et la population des différents états fonctionnels. Ces informations seront particulièrement utiles pour la conception de nouveaux médicaments capables de bloquer la chaperone HSP90 dans un seul état, une étape importante vers le développement de médicaments plus spécifiques et plus efficaces.
Étude des matériaux émergents comme sélecteur de commutation pour la technologie MRAM
L'objectif de cette thèse est d'explorer de nouveaux matériaux de sélecteur à commutation de seuil (TSS) pour les technologies émergentes MRAM (Magnetic Random-Access Memory). Un sélecteur est un dispositif simple à deux terminaux, se comportant comme un interrupteur ou une diode qui s'allume au-dessus d'une certaine tension et reste éteint dans le cas contraire. Lorsqu'il est associé à un élément de mémoire, il empêche les courants parasites dans les cellules de mémoire non sélectionnées, ce qui permet d'obtenir des mémoires plus denses. En outre, le TSS vise à remplacer le transistor de sélection et à réduire le nombre de vias à connecter au CMOS, ce qui permet d'économiser de l'énergie et de la surface.
Pour que le TSS soit compatible avec la MRAM, il est essentiel de développer de nouveaux matériaux de sélection qui correspondent aux caractéristiques de la jonction tunnel magnétique (MTJ). Par exemple, le commutateur à seuil d'Ovonic (OTS) utilisé avec la PC-RAM à changement de phase (en production) a une tension de seuil supérieure à 2V. Cette tension est trop élevée pour la MTJ. Cette tension est trop élevée pour les MTJ qui doivent fonctionner en dessous de 1V pour éviter de dégrader la barrière tunnel en MgO.
Développement de FPGA spintronique non volatil pour applications spatiales
En microélectronique, on peut distinguer deux types de circuits intégrés. Les ASIC (Application Specific Integrated Circuit) dédié à une seule application et les FPGA (Field Programmable Gate Array) dédiés à l'électronique numérique, sur lequel nous nous concentrons pour cette thèse. Le principal avantage des FPGA est qu'ils sont reprogrammables. Ces circuits sont composés de plusieurs cellules logiques élémentaires, interconnectées entre elles via un système d'interconnexions programmable. Un FPGA est ainsi principalement composé d'éléments mémoire pour programmer les fonctionnalités du circuit, les rendant particulièrement sensibles aux rayonnements, puisqu'un défaut survenant dans la mémoire modifie le fonctionnement du FPGA de façon permanente. Les FPGA traditionnels sont basés sur des mémoires SRAM ou Flash. Le but de cette thèse est d'évaluer l'utilisation de la MRAM, avec les technologies STT (Spin Transfer Torque) et SOT (Spin Orbit Torque) qui sont aujourd'hui 2 technologies très prometteuses pour des applications de mémoires dense et/ou rapide, comme mémoire de configuration et d'interconnexion pour les FPGA et notamment comme moyen d'améliorer/simplifier la mise en œuvre des techniques de durcissement standards pour les applications spatiales tout en réduisant le coût grâce à sa densité. L'intégration de MRAM dans des FPGAs durci a été étudié sur la technologie MRAM TAS (Thermally Assisted Switching) qui aujourd'hui n'est plus du tout utilisée pour des applications de type mémoire. Le travail consistera à insérer des composants magnétiques dit jonction tunnel magnétique, à plusieurs niveau et d'en évaluer l'intérêt. Pour cela, plusieurs outils de simulation seront utilisés afin d'injecter des particules présentes dans l'espace à différents endroits du circuits et comparer les résultats avec une version classique. Ainsi, il sera possible de mesurer l'efficacité d'un tel durcissement à base de technologie magnétique.
Nanomatériaux topologiques-supraconducteurs du groupe IV
Nous vivons actuellement la deuxième révolution quantique, au cours de laquelle des avancées majeures dans les technologies liées aux composants à l’état solide ont été réalisées en concevant des matériaux présentant différentes conductivités électriques (métaux, isolants, semi-conducteurs (SEMI)), pour finalement atteindre une conductivité infinie dans les supraconducteurs refroidis (SC). Cet écosystème florissant a été enrichi par la découverte récente d'une nouvelle classe de matériaux aux propriétés électroniques remarquables - les matériaux topologiques (TOP) - qui animent désormais les travaux théoriques et expérimentaux en physique de la matière condensée (1). Des progrès significatifs dans la compréhension des propriétés fondamentales des matériaux, la conception de nouveaux processus de fabrication et la découverte de nouveaux systèmes de matériaux sont nécessaires pour exploiter pleinement le potentiel des dispositifs quantiques à semi-conducteurs. Les qubits de spin supraconducteurs, les qubits de spin dans des boîtes et les systèmes de qubits topologiques sont généralement fabriqués en combinant plusieurs matériaux aux propriétés fondamentalement différentes - intégration hétérogène - dans des jonctions hybrides SC/SEMI et SC/TOP. Il s’agit d’un défi important en science des matériaux, car tout défaut structurel ou rugosité à l’interface entre deux matériaux compromettrait la capacité de détection et de manipulation des états quantiques. Les propriétés de ces jonctions hybrides sont affectées par la pureté de l'interface au sein de l'hétérostructure, où la présence d'oxydes, d'impuretés ou de défauts structurels est une source néfaste de bruit et de dissipation dans ces systèmes (2).
L’objectif de cette thèse de doctorat est de développer une plate-forme matériau évolutive où les propriétés quantiques peuvent être façonnées simplement en adaptant la structure cristalline d’un seul élément atomique – l’étain (Sn) – et qui permet d’obtenir des interfaces de la plus haute qualité. Les phases isolantes topologiques/semi-métalliques peuvent être modulées dans l'a-Sn cubique diamant en contrôlant la déformation, (3) tandis que le ß-Sn tétragonal centré se comporte comme un supraconducteur à des températures inférieures à 4 K. (4) Actuellement, basculer entre les phases a-Sn et ß-Sn est hors de portée en utilisant la géométrie conventionnelle des couches minces.
Le doctorant établira la croissance de nanofils de Sn (NW) unidimensionnels (1D) sur une plaquette de silicium à l'aide d'un système d'épitaxie par jets moléculaires (MBE). Les NW offrent le système idéal pour contrôler la phase cristalline d'un matériau sans défauts structurels de nucléation. (5) Dans cette thèse, ce paradigme d'ingénierie de la phase cristalline sera développé pour les NW du groupe IV afin d'obtenir un contrôle précis de la croissance des phases a-Sn et ß-Sn (c'est-à-dire les phases TOP et SC). Ce protocole permettra ensuite la croissance de NW a/ß-Sn sans défauts, avec des interfaces définies à l’échelle atomique et avec la plus haute qualité structurelle. Ce matériau nanostructuré permettra une intégration véritablement homogène de plusieurs états de la matière dans des dispositifs quantiques à l'état solide, ouvrant la voie à l'exploration des processus fondamentaux du calcul quantique topologique(6), de la spintronique(7) et de la photonique quantique(8).
L'étudiant étudiera les propriétés structurelles (microscopie électronique à balayage, microscopie à force atomique, microscopie électronique en transmission, diffraction des rayons X, tomographie par sonde atomique) et les propriétés optiques (Raman) des NW a/ß-Sn en utilisant une variété de techniques de caractérisation disponibles au CEA. Pour démontrer la présence des phases TOP ou SC dans ces nanomatériaux, l'étudiant fabriquera un transistor à effet de champ (FET) à NW (transfert de NW unique sur un substrat SiO2/Si, lithographie par faisceau d'électrons, dépôt de métaux et d'oxydes). Ensuite, des mesures de magnétotransport à des températures cryogéniques (1 K ou moins) seront effectuées pour démontrer le comportement TOP de la phase a-Sn et SC de la phase ß-Sn. Cette thèse formera l'étudiant avec un ensemble de compétences diversifiées allant de la croissance des matériaux, la caractérisation structurelle et optoélectronique, à la fabrication de dispositifs et aux mesures de transport quantique.
(1) P. Liu et al., Nat. Rev. Mater. 4, 479–496 (2019).
(2) N. P. de Leon et al., Science 372, 1–20 (2021).
(3) A. Barfuss et al., Phys Rev Lett. 111, 157205 (2013).
(4) Y. Zhang et al., Sci Rep. 6, 32963 (2016).
(5) S. Assali et al., Nano Letters. 15 (12) (2015).
(6) A. Stern et al., N. H. Lindner, Science. 339, 1179-1184 (2013).
(7) J. Ding et al., Advanced Materials. 33, 2005909 (2021).
(8) E. D. Walsh et al., Science. 372, 409-412 (2021).
Apport de l'intelligence artificielle (IA) pour comprendre les modes d'action des microARN, application au cancer
Les microARN ont une importance démontrée dans un grand nombre de processus de cancérogénèse allant de l’initiation, à la propagation et l’apparition de métastases. Ils suscitent de nombreux espoirs en tant que cibles de traitement thérapeutiques. Cependant, le candidat médicament MRX34 (qui mime un microARN) s’est avéré un échec chez les patients car trop toxique. Il est donc urgent de mieux comprendre le mode d’actions des microARN afin de concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Le projet de thèse propose d’utiliser deux technologies de pointes pour cela : les données de co-séquençage microARN / ARNm, à l’échelle de la cellule unique, et les techniques d’intelligence artificielle (IA, dont réseaux de neurones et XGBoost). Il bénéficiera de l’apport de deux autres projets qui s’achèvent en 2025 (biseau de quelques mois avec la thèse CFR) : une thèse financée par Pfizer-INSERM, et un projet multi-équipe financé par le plan cancer. Ces deux projets ont déjà permis une analyse statistique rigoureuse des données de co-séquençage à l’échelle de la cellule unique qui sera utilisée au cours de la thèse. Une collaboration, déjà initiée, est prévue avec le Gipsa-Lab, Grenoble, spécialiste d’apprentissage machine / IA.
Dynamique et désordre molèculaire dans la machinerie de réplication du virus SRAS CoV 2
La nucléoprotéine (N) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) est essentielle à la réplication du génome, à l'encapsidation du génome viral et à la régulation de la transcription des gènes. Le domaine central désordonné est essentiel à la fonction de cette protéine hautement dynamique, contenant un certain nombre de mutations importantes qui sont responsables d'une meilleure activité virale, et comprenant une région qui est hyperphosphorylée pendant le cycle viral. La spectroscopie RMN est l'outil de choix pour étudier le comportement conformationnel des protéines intrinsèquement désordonnées, une classe abondante de protéines qui sont fonctionnelles sous leur forme désordonnée. Elles représentent 40 % du protéome et sont trop dynamiques pour être étudiées par cristallographie ou microscopie électronique. Le laboratoire hôte a développé un grand nombre d'outils uniques basés sur la RMN pour aider à comprendre la fonction de cette classe de protéines à une résolution atomique. Nous utiliserons la RMN, la RMN paramagnétique, la diffusion aux petits angles, le FRET à molécule unique et la microscopie électronique, en combinaison avec la simulation de la dynamique moléculaire, pour décrire les interactions de N avec les protéines partenaires virales et l'ARN viral. Les modifications post-traductionnelles, en particulier la phosphorylation, jouent un rôle fonctionnel important, qui reste mal compris. Nous étudierons l'impact de la phosphorylation sur la dynamique conformationnelle et établirons un lien avec les modifications de la fonction. Les résultats seront corrélés avec la microscopie optique et électronique, réalisée en collaboration.
Machinerie d'assemblage du site actif de l'hydrogénase à [FeFe]
Afin de répondre au problème de la crise climatique, l’humanité se doit de trouver rapidement des sources d’énergie renouvelables et décarbonées. Une solution prometteuse est l’utilisation du dihydrogène (H2), dont la production peut être réalisée grâce à des enzymes : les hydrogénases à [FeFe]. Ces dernières catalysent la réaction réversible d’oxydation du dihydrogène grâce à un site actif consistant en un complexe métallique désigné « H-cluster ». Sa biosynthèse est un processus complexe qui implique trois maturases : les protéines HydG, HydE et HydF. Même si ces dernières années, des progrès importants ont été réalisés, la compréhension complète de ce processus nous est encore inaccessible, du fait notamment de la complexité des réactions chimiques impliquées. C’est pour cette raison que nous souhaitons réaliser une étude structurale combinée à un suivi pas à pas de la réaction par spectroscopie pour identifier et caractériser les différents intermédiaires de la réaction d’une des enzymes clés du processus. Ce projet est une collaboration étroite entre deux équipes du CEA leaders dans l’étude des relations structure–fonction des métalloprotéines sensibles à l’oxygène. Le doctorant bénéficiera d’un environnement scientifique et technique idéale pour réaliser cet objectif, ceci étant particulièrement important dans la perspective du développement d’une économie de l’hydrogène.
Localisation et dynamique des protéines clés associées au nucléoïde au cours du remodelage du nucléoïde bactérien induit par le stress.
Le remodelage, et en particulier, la compaction de nucléoïdes, est un mécanisme commun de réponse au stress chez les bactéries, qui leur permet de réagir rapidement aux changements soudains de leur environnement. Par des approches de microscopie optique avancées, nous avons récemment suivi les changements de morphologie et de volume des nucléoïdes induits par l'exposition au rayonnement UV-C dans la bactérie radio-résistante, Deinococcus radiodurans. Ce processus en deux étapes implique une condensation initiale rapide du nucléoïde suivie d'une phase de décompaction plus lente pour restaurer la morphologie normale du nucléoïde, avant que la croissance et la division cellulaires ne puissent reprendre. Les protéines associées aux nucléoïdes (NAP) sont connues pour être des acteurs clés de ce processus, bien que les détails de leur implication restent encore peu décrits. Nous avons commencé à faire la lumière sur le rôle central de la principale NAP, la protéine HU, dans ce processus. Le projet de thèse que nous proposons prévoit d'étendre ce travail à 5 autres NAPs impliquées dans le processus de remodelage des nucléoïdes induit par le stress. Le/la doctorant(e) effectuera des études biochimiques pour suivre l'abondance de ces facteurs clés, de la microscopie de fluorescence pour cartographier leurs distributions et du suivi de particules uniques pour déterminer leurs dynamiques. Ces travaux nous permettront d'approfondir nos connaissances sur les processus fondamentaux qui régissent l'organisation du génome bactérien et comment ils sont affectés par le rayonnement UV et les dommages à l'ADN.
Caractérisation des acyltransférases chez deux algues marine oléagineuses
Le projet vise à étudier le métabolisme lipidique plastidial de deux microalgues en utilisant le système CRISPR-Cas9. Ce projet s'inscrit dans le contexte de l'augmentation du CO2 atmosphérique et du réchauffement climatique. Les microalgues photosynthétiques peuvent capturer le CO2 et le convertir en lipides, ce qui est utile pour diverses applications industrielles. Cependant, les microalgues straménopiles ont une structure cellulaire unique, ce qui rend difficile l'application des connaissances provenant de modèles plus simples. Nous avons donc besoin de mieux comprendre la synthèse des lipides chez ces microalgues pour améliorer leur capacité à séquestrer le CO2 et produire des lipides pour des applications biotechnologiques. Notre recherche se concentre sur la voie de biosynthèse des galactoglycérolipides plastidiaux, les lipides dominants chez les organismes photosynthétiques, dans deux microalgues modèles, Phaeodactylum tricornutum et Microchloropsis gaditana. Ces lipides sont composés d’un squelette glycérol, d'acides gras (AG) et de résidus galactose. Les AG sont produits dans les plastes, puis modifiés dans d'autres parties de la cellule pour former des AG polyinsaturés à longue chaîne, comme l'acide eicosapentaénoïque (EPA). La voie de transport de l'EPA vers le plaste est encore mal comprise. Ensuite, l'EPA est estérifié sur le glycérol-3-phosphate (G3P) grâce à des enzymes appelées acyltransférases (AT). Cette étude est l'un des axes de recherche clés de notre équipe. La synthèse des galactoglycérolipides chez les straménopiles comprend plusieurs étapes, dont l'estérification d'un AG sur le G3P, la formation d'acide phosphatidique, la conversion en diacylglycérol, et l'ajout de résidus de galactose pour former les lipides finaux. En résumé, notre recherche vise à comprendre comment ces microalgues produisent des lipides importants pour la captation du CO2 et les applications industrielles. Cette recherche est pertinente pour lutter contre les changements climatiques et réduire notre dépendance aux combustibles fossiles.