Développement d'une plateforme enzymatique modulaire pour la conception et la synthèse in silico de peptides thérapeutiques novateurs via le splicing de protéines
La montée de la résistance aux antimicrobiens (RAM) est devenue une épidémie lente, alimentée par la surutilisation des antibiotiques, conjuguée à un ralentissement dans la découverte de nouveaux agents antimicrobiens au cours des quatre dernières décennies. Pour faire face à cette crise urgente, il est nécessaire d’adopter une utilisation plus judicieuse des antibiotiques existants, tout en découvrant des médicaments innovants capables de surmonter la résistance des agents pathogènes. Dans ce contexte, l’immense volume de données génomiques générées dans l’ère des omiques a revitalisé l’intérêt pour les produits naturels, qui constituent une source précieuse de composés innovants. Parmi eux, les peptides naturels—aux propriétés chimiques uniques et diversifiées—sont particulièrement attractifs en tant que potentiels antibiotiques, agents anticancer ou inhibiteurs ciblant des processus pathologiques spécifiques.
L’objectif de cette thèse est de développer une plateforme enzymatique innovante, modulaire, permettant la conception et la synthèse in silico de peptides dotés d’une diversité chimique sans précédent. Au cœur de cette approche se trouve l’exploitation d'une réaction chimique unique : le splicing de protéines. Ce processus innovant permet une élimination ou une modification précise de séquences peptidiques spécifiques, offrant une base puissante pour générer des peptides hybrides avec des fonctionnalités sur mesure, y compris des agents thérapeutiques potentiels.
Ce projet intégrera des études structurales et fonctionnelles, la conception de peptides assistée par ordinateur, ainsi que l’ingénierie enzymatique, dans le but d’élargir la diversité chimique et fonctionnelle des molécules peptidiques. Le candidat retenu évoluera dans un environnement de recherche à la pointe de la technologie, doté d’installations de pointe et favorisant les opportunités de collaboration—encourageant ainsi des approches innovantes et des contributions significatives dans le domaine.
Supraconducteurs triplets : du couplage spin-orbite faible au couplage spin-orbite fort
Depuis les années 1980, plusieurs supraconducteurs non conventionnels ont été découverts, certains présentant un appariement triplet (spin total S=1) pouvant donner lieu à des propriétés topologiques intéressantes. Contrairement aux supraconducteurs singulets, leur paramètre d’ordre est un vecteur dépendant des composantes du spin (S_z=-1,0,1) et est fortement influencé par la symétrie cristalline et le couplage spin-orbite (SO).
La thèse vise à étudier la transition entre faible et fort couplage spin-orbite dans un supraconducteur triplet, en s’appuyant sur un modèle multibande minimal inspiré du matériau CdRh2As3, où une phase triplet induite par champ a été récemment observée. Cette recherche permettra de calculer la susceptibilité dynamique de spin et d’identifier d’éventuelles résonances de spin collectives, analogues à celles du superfluide He3.
Le travail reposera principalement sur des outils analytiques de théorie des champs appliqués à la matière condensée. Le projet s’adresse à des candidats ayant une solide formation en mécanique quantique, physique statistique et physique du solide.
Stimulation magnéto-mécanique pour la destruction sélective de cellules cancéreuses de pancréas tout en épargnant les cellules saines.
Une nouvelle approche pour détruire les cellules cancéreuses est développée en collaboration entre le laboratoire de biologie BIOMICS et le laboratoire de magnétisme SPINTEC, tous deux au sein de l’IRIG. Cette méthode utilise des particules magnétiques dispersées parmi les cellules cancéreuses, mises en vibration à basse fréquence (1-20 Hz) par un champ magnétique rotatif. Ces vibrations induisent un stress mécanique sur les cellules, déclenchant leur mort (apoptose) de manière contrôlée.
L’effet a été démontré in vitro sur divers types de cellules cancéreuses (gliome, pancréas, rein) en culture 2D, ainsi que sur des sphéroïdes 3D (tumoroïdes) de cellules cancéreuses pancréatiques et des organoïdes de cellules saines. Les modèles 3D, plus proches des tissus biologiques réels, facilitent la transition vers des études in vivo et réduisent le recours aux modèles animaux. Les premiers résultats montrent que les cellules cancéreuses pancréatiques ont une plus grande affinité pour les particules magnétiques et sont plus sensibles au stress mécanique que les cellules saines, permettant une destruction sélective.
La prochaine étape consistera à confirmer cette spécificité dans des sphéroïdes mixtes (cellules cancéreuses et saines), à quantifier statistiquement ces résultats, et à élucider les mécanismes mécanobiologiques responsables de la mort cellulaire. Ces résultats prometteurs ouvrent la voie à une approche biomédicale innovante contre les cancers.
Régulation de l’expression des gènes par l’acétylation et la lactylation des protéines histones
Dans les cellules eucaryotes, l’ADN s’enroule autour de protéines histones pour former la chromatine. La modification dynamique des histones par diverses structures chimiques permet de réguler finement l’expression des gènes. Des altérations dans ces mécanismes complexes de régulation sont à l’origine de nombreuses maladies. L’acétylation des lysines d’histones est connue pour induire l’expression des gènes. D’autres structures peuvent être ajoutées sur les histones, dont les effets sur la transcription restent largement à élucider. La plupart d’entre elles, comme la lactylation découverte en 2019, dépendent du métabolisme cellulaire. Nous étudions cette nouvelle modification dans la spermatogenèse murine : ce processus de différentiation cellulaire constitue en effet un modèle de choix pour étudier la régulation de la transcription, du fait de changements spectaculaires dans la composition de la chromatine et dans le programme d’expression génique. Nous avons établi la distribution sur le génome de marques acétylées et lactylées sur trois lysines de l’histone H3. L’objet de cette thèse est de contribuer au déchiffrage du « langage histone », d’abord en étudiant le rôle des lactylations sur le programme transcriptionnel. Ensuite, la prédiction d'états chromatiniens sera raffinée en intégrant nos nouvelles données à de nombreuses données épigénomiques disponibles, au sein de modèles de réseaux de neurones.
Études théoriques des courants orbitaux et des méchanismes de conversion afin d’optimiser les performances des dispositifs à couple spin-orbite
La thèse de doctorat proposée vise à comprendre et à identifier les paramètres clés qui régissent la conversion des moments orbitaux en courants de spin, dans le but d'améliorer l'efficacité d'écriture des dispositifs de mémoire magnétique à l’accès aléatoire à base de couple spin-orbite (SOT-MRAM). Les travaux utiliseront une approche de modélisation multi-échelle comprenant des calculs ab initio, liaisons fortes et atomistiques de l'effet Hall orbital (OHE) et de l'effet Rashba-Edelstein orbital (OREE). Ces phénomènes présentent des amplitudes et des longueurs de diffusion orbital qui peuvent être plus importantes que leurs équivalents de spin, l'effet Hall de spin (SHE) et l'effet Rashba-Edelstein (REE). De plus, ils sont présents dans une gamme plus large de matériaux, y compris les métaux légers à faible résistivité. Cela ouvre des perspectives très intéressantes pour des matériaux plus efficaces et plus conducteurs, susceptibles de lever les verrous limitant le déploiement technologique de la SOT-MRAM.
Cette thèse jouera un rôle essentiel dans une collaboration étroite entre laboratoires SPINTEC (Spintronique et Technologies de Composants) et LETI (Laboratoire d'électronique des technologies de l'information)au CEA. Le doctorant conduira les calculs ab initio à SPINTEC afin de dévoiler les caractéristiques des matériaux fondamentales pour exploiter les phénomènes orbitroniques décrits, et il construira des hamiltoniens multi-orbitaux au LETI pour calculer le transport orbital et de spin, en forte interaction/synergie avec expérimentateurs travaillant sur développement de SOT-MRAM. Le doctorat sera co-supervisé par M. Chshiev, K. Garello à Spintec et J. Li au LETI. Ce projet de doctorat sera au cœurs de collaborations avec des groupes théoriques et expérimentaux de premier au niveau national et international.
Les candidats hautement motivés ayant une solide formation en physique des solides, en théorie de la matière condensée et en simulations numériques sont encouragés à postuler. Le candidat sélectionné effectuera des calculs à l'aide du cluster de calcul de Spintec, en s'appuyant sur des progiciels basés sur les principes fondamentaux de la DFT et d'autres outils de simulation. Les résultats seront analysés de manière rigoureuse et pourront être publiés dans des revues internationales à comité de lecture.
Alliage digital (GaN)n/(AlN)m pour la réalisation de LED capable d'émettre dans l'UV profond
Contexte :
Les semiconducteurs nitrures du groupe III (GaN, AlN, InN) sont réputés pour leurs excellentes propriétés d’émission lumineuse. Depuis plus de deux décennies, ils sont à la base des LED bleues et blanches utilisées dans le monde entier, grâce à des puits quantiques InGaN très efficaces (rendement quantique externe > 80 %). En revanche, les LED UV basées sur des puits quantiques AlGaN restent très peu efficaces (< 10 %) et ne sont devenues commercialement disponibles que récemment. Surmonter cette limitation constitue un défi majeur en optoélectronique : obtenir une émission UV profonde efficace (220–280 nm) permettrait de développer des applications bactéricides performantes, telles que la purification de l’eau, la stérilisation de surfaces ou l'élimination de virus.
Récemment, deux concepts innovants se sont révélés particulièrement prometteurs pour les LED UV :
1. Émission UV profonde à partir de monocouches de GaN dans l’AlN : il s’agit de faire croître quelques monocouches atomiques (ML) de GaN insérées dans une matrice d’AlN. Ce confinement quantique extrême conduit à une émission dans l’UV profond, jusqu’à 220 nm. Une forte efficacité d’émission est attendue grâce à une liaison excitonique intense, stable même à température ambiante.
2. Amélioration du dopage à l’aide d’alliages numériques gradués GaN/AlN : cette approche consiste à utiliser un alliage digital (GaN)?/(AlN)?, où n et m représentent le nombre de couches atomiques. Cette architecture permet un dopage efficace de type n et surtout p, ce qui constitue un verrou technologique majeur dans les matériaux AlGaN. Le GaN étant beaucoup plus facile à doper que l’AlN, cette méthode s’avère très prometteuse pour la fabrication de dispositifs.
Objectifs scientifiques :
L’objectif est de maîtriser la croissance de monocouches par MOVPE (épitaxie en phase vapeur métal-organique), la technique la plus pertinente sur le plan industriel :
- Projet de M2 : développer la croissance de monocouches de GaN sur substrats d’AlN, étudier leurs propriétés d’émission dans l’UV profond et optimiser les conditions de croissance pour obtenir un dépôt auto-limitant d’une seule couche.
- Poursuite en thèse : concevoir et fabriquer des alliages digitaux dopés GaN/AlN afin de réaliser les premières LED UV profondes efficaces basées sur cette architecture.
Contexte du laboratoire et collaborations :
Le groupe dispose d’une longue expérience dans l’étude de l’émission lumineuse visible et UV à partir de nanofils de nitrures. Nous avons déjà démontré une émission à 280 nm à partir un alliage digital (GaN)?/(AlGaN)?, confirmant la faisabilité de cette approche. Le projet sera fortement expérimental (croissance épitaxiale, caractérisations structurales et optiques avancées) et mené en étroite collaboration avec l’Institut Néel pour l’analyse en cathodoluminescence et la fabrication de dispositifs.
Pourquoi rejoindre ce projet ?
Acquérez une expertise en épitaxie, en physique des semiconducteurs et en optoélectronique. Travaillez dans un environnement dynamique et collaboratif, en lien étroit avec le monde industriel. Contribuez au développement de la prochaine génération de LED émettant dans l’UV profond.
Ajustement de structures moleculaires flexibles dans des films topographiques d'AFM a haute vitesse
La biologie structurale cherche à comprendre la fonction des macromolécules en déterminant la position précise de leurs atomes. Ses méthodes traditionnelles (cristallographie aux rayons X, RMN, microscopie électronique), bien qu’efficaces, offrent une vision statique des macromolecules, limitant l’étude de leur dynamique. Un nouveau paradigme émerge : la biologie structurale intégrative, combinant plusieurs techniques pour capturer, entre autre, la dynamique moléculaire. Cependant, malgré les améliorations apportées à la cristallographie sérielle femtoseconde, aux simulations de dynamique moléculaire et à la cryo-tomographie électronique, les méthodes actuelles peinent à atteindre l’échelle temporelle fonctionnelle (millisecondes à secondes).
L'avènement de la nouvelle microscopie à sonde à balayage, et en particulier, le développement récent de la microscopie à force atomique à haute vitesse (HS-AFM), permet d’observer des mouvements moléculaires à l’échelle de la milliseconde, mais manque de résolution atomique pour révolutionner la biologie structurale. L’objectif du sujet proposé est d’exploiter plus en avant l’utilisation de la HS-AFM en modélisant des structures atomiques détaillées au cœur des images obtenues. Les taches seront à la fois biophysique et informatique par l’amélioration de l’outils AFM-Assembly existant qui permet l’ajustement spatial direct de coordonnées atomiques de la molécule cible sous la topographie AFM. Le but est d’appliquer ce protocole à un nouveau type de données massives que sont les films topographiques obtenues par l’AFM à haute vitesse.
La thèse sera menée à l’Institut de biologie structurale de Grenoble, au sein du groupe Microscopie électronique et méthodes (MEM) de l’Institut de recherche interdisciplinaire de Grenoble (IRIG). Elle se fera en collaboration avec le laboratoire DyNaMo de Marseille, spécialisé dans l’acquisition de données haute vitesse en AFM, dans le cadre d'une demande de financement ANR commune.
L’intérêt scientifique du projet est majeur pour la biologie structurale intégrative moderne. Le grand défi scientifique des années à venir en biologie structurale est l’étude et l’analyse de la dynamique des molécules, afin de sortir du paradigme actuel (photographie instantanée) et de participer à l’émergence d’un nouveau paradigme (le film en temps réel).
Un nouveau matériau altermagnétique aux propriétés remarquables pour la spintronique
Les altermagnétiques constituent une nouvelle classe de matériaux magnétiques qui combinent de manière unique les avantages des ferromagnétiques (polarisation de spin des courants électriques) et des antiferromagnétiques (robustesse face aux champs magnétiques et dynamique de spin ultrarapide). Dans le cadre d’une collaboration internationale, nous avons découvert expérimentalement l’un des tout premiers et encore rares altermagnétiques disponibles, Mn5Si3, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles recherches fondamentales et appliquées. Jusqu’à présent, le Mn5Si3 était principalement synthétisé par épitaxie par jets moléculaires, une méthode de haute précision mais présentant certaines limitations pour des études plus larges. Notre objectif est désormais de développer la croissance du Mn5Si3 par pulvérisation à haute température, une technique plus polyvalente et compatible avec les procédés industriels, afin d’explorer et démontrer ses propriétés de spin exceptionnelles.
Croissance et caractérisation de l’AlScN : un nouveau matériau prometteur pour les dispositifs piézoélectriques et ferroélectriques
Les semi-conducteurs III-nitrures — GaN, AlN et InN — ont révolutionné le marché de l’éclairage et pénètrent rapidement le secteur de l’électronique de puissance. Actuellement, de nouveaux composés nitrures sont explorés dans la recherche de nouvelles fonctionnalités. Dans ce contexte, le nitrure d’aluminium et de scandium (AlScN) s’est imposé comme un nouveau membre particulièrement prometteur de la famille des nitrures. L’incorporation de scandium dans l’AlN conduit à :
* Des constantes piézoélectriques accrues : ce qui rend l’AlScN très attractif pour la fabrication de générateurs piézoélectriques et de filtres SAW/BAW à haute fréquence.
* Une polarisation spontanée augmentée : cette polarisation renforcée peut être exploitée dans la conception de transistors à haute mobilité électronique (HEMTs) présentant une densité de charge très élevée dans le canal.
* La ferroélectricité : la découverte récente (2019) de propriétés ferroélectriques ouvre la voie au développement de nouvelles mémoires non volatiles.
Au cours des cinq dernières années, l’AlScN est devenu un sujet majeur de recherche, présentant de nombreuses questions ouvertes et de passionnantes perspectives à explorer.
Cette thèse de doctorat portera sur l’étude de la croissance et des propriétés de l’AlScN et du GaScN synthétisés par épitaxie par jets moléculaires (MBE). Le doctorant sera formé à l’utilisation d’un système MBE pour la synthèse des semi-conducteurs III-nitrures ainsi qu’à la caractérisation structurale des matériaux par microscopie à force atomique (AFM) et diffraction des rayons X (XRD). La variation des propriétés de polarisation du matériau sera étudiée par l’analyse de la photoluminescence de structures à puits quantiques. Enfin, le doctorant sera formé à l’utilisation de logiciels de simulation pour modéliser la structure électronique des échantillons, afin de faciliter l’interprétation des résultats optiques.
Développement de biocapteurs interférométriques photo-imprimés sur fibres optiques multicoeurs pour le diagnostic moléculaire
Les fibres optiques sont des dispositifs peu invasifs couramment utilisés en médecine pour l'imagerie tissulaire in vivo par endoscopie. Cependant, à l'heure actuelle, elles ne fournissent que des images et aucune information moléculaire sur les tissus observés. La thèse proposée s'inscrit dans un projet visant à conférer aux fibres optiques la capacité d'effectuer des reconnaissances moléculaires afin de développer des biocapteurs innovants capables d'effectuer une analyse moléculaire en temps réel, à distance, in situ et multiplexée. Un tel outil pourrait apporter des progrès importants dans le domaine médical, et plus particulièrement dans l'étude des pathologies cérébrales pour lesquelles la connaissance de l'environnement tumoral, difficilement accessible par des biopsies classiques, est primordiale.
L'approche proposée repose sur l'impression par polymérisation à 2-photons de structures interférométriques à l'extrémité de chacun des cœurs d'un assemblage multifibre. Le principe de détection repose sur les interférences se produisant dans ces structures et leur modification par l'adsorption de molécules biologiques. Chacune des fibres de l’assemblage agira comme un capteur individuel et la mesure de l'intensité de la lumière rétro-réfléchie à l'extrémité fonctionnalisée permettra de rendre compte des interactions biologiques se produisant sur cette surface. Grâce à la modélisation du phénomène d’interférence, nous avons déterminé des paramètres pour optimiser la forme et la sensibilité des structures interférométriques (PTC InSiBio 2024-2025). Ces résultats ont permis l'impression et la caractérisation de la sensibilité de structures interférométriques sur mono-fibres. Les objectifs de la thèse sont de poursuivre cette caractérisation optique sur de nouveaux échantillons et de développer des méthodes de fonctionnalisation photo-chimiques originales afin de greffer plusieurs sondes biologiques à la surface des assemblages de fibres. Cette multi-fonctionnalisation permettra de réaliser une détection multiplexée, essentielle pour envisager une application médicale future. Selon l'avancement de la thèse, les biocapteurs seront validés au travers de la détection de cibles biologiques dans des milieux de plus en plus complexes pouvant aller jusqu'à un modèle de tissu cérébral.