Comprendre et moduler les résistances à la radiothérapie interne vectorisée ciblant le récepteur de la transferrine
Ce projet vise à décrypter les mécanismes de résistance à la radiothérapie interne vectorisée ciblant le récepteur de la transferrine (RIV-Tf) dans le cancer du poumon. La RIV-Tf pourrait combiner un effet cytotoxique localisé avec une potentialité de modulation immunitaire du microenvironnement tumoral, ouvrant la voie à des approches théranostiques innovantes. Des résultats préliminaires montrent une réduction tumorale significative mais sans rémission complète, suggérant l’existence de résistances adaptatives. Le projet combine analyses transcriptomiques (via le développement d’une plateforme microfluidique au LICB) et techniques biologiques variées (cytométrie, ELISA, western blot, imagerie ciblée) pour identifier les signatures moléculaires et immunologiques associées à la réponse thérapeutique. Ces signatures seront validées in vivo afin de proposer des combinaisons thérapeutiques rationnelles. Ce travail multidisciplinaire, porté par les équipes ImmunoMaps et LICB du CEA, contribuera à mieux comprendre les interactions entre radiobiologie et immunité tumorale et à optimiser l’efficacité de la RIV en oncologie.
Méthodes avancées d'imagerie de diffusion par blocs pour l'étude du développement cérébral fœtal à l'échelle mésoscopique
La seconde moitié de la grossesse est une période extrêmement riche pour le développement cérébral, au cours de laquelle se déroulent des processus clés tels que la neurogenèse, la migration neuronale et la croissance axonale ; des structures transitoires se forment et disparaissent, tandis que le volume cérébral est multiplié par plus de dix. Une technique d'imagerie ex vivo par blocs récemment mise au point à NeuroSpin nous permet d'apporter un regard nouveau sur les tissus cérébraux en développement, en tirant parti de l'IRM à ultra haut champ (11,7 teslas) pour acquérir des images sans précédent de l'ensemble du cerveau à une résolution mésoscopique (100 à 200 µm 3D isotrope) . Les données acquises sont hautement multiparamétriques, comprenant une cartographie quantitative T1, T2 et T2*, ainsi qu'une imagerie pondérée en diffusion à haute résolution angulaire et à plusieurs pondérations (b = 1500, 4500, 8000 s/mm² avec respectivement 25, 60 et 90 directions) à une résolution isotrope de 200 µm.
Afin d'atteindre un tel niveau de détail, un scanner à petit diamètre (diamètre utile de 5 cm) est utilisé pour des acquisitions de longue durée (150 heures par champ de vue). Les cerveaux de plus de 20 semaines de gestation sont trop volumineux et sont donc sectionnés en blocs dont la taille est compatible avec le scanner. Les images des blocs sont recalées à l'aide d'un protocole semi-automatique dédié, puis fusionnées pour reconstruire un ensemble d'images du cerveau entier. Bien que ce protocole nous ait permis d'obtenir des images de bonne qualité sur plusieurs spécimens de cerveaux fœtaux (3 publiés, 3 autres cerveaux en cours à fin 2025), les données d'imagerie de diffusion n’ont pas été complètement analysées : en effet, la nature par blocs des acquisitions pose des défis uniques, notamment en raison de la discontinuité à la frontière entre les blocs, mais aussi des déformations non linéaires des images et de la non-linéarité des gradients de champ magnétique.
Le (la) doctorant(e) sera accueilli(e) au sein de l'équipe inDEV (imagerie des phénotypes neurodéveloppementaux) en étroite collaboration (co-supervision) avec l'équipe Ginkgo, qui est experte dans les méthodes d'imagerie de diffusion et a mis au point la technique d'acquisition par blocs sur un cerveau adulte appelé Chenonceau. Le sujet se situe à l'interface entre l'imagerie, l'algorithmique, et les neurosciences du développement : le travail proposé comprendra le développement et l'évaluation comparative de nouvelles méthodes de traitement dédiées à l’IRM de diffusion par blocs afin d'obtenir une tractographie de haute qualité et d'ajuster des modèles microstructurels de diffusion. Il comprendra également une partie expérimentale, avec une participation à l'acquisition et à la reconstruction de nouveaux cerveaux, à la fois des spécimens typiques et des spécimens pathologiques présentant une agénésie du corps calleux. Enfin, le (la) candidat(e) explorera les applications neuroscientifiques de ce jeu de données sans précédent, qui présente un potentiel exceptionnel pour décrire des processus tels que le développement des voies sous-corticales et des faisceaux associatifs, et pour devenir le premier atlas du cerveau fœtal en développement incluant l’architecture des fibres à l'échelle mésoscopique.
Du contrôle optimal en résonance magnétique nucléaire à 11.7 Tesla à l'imagerie précise du cerveau chez l'homme in vivo
Neurospin est un centre de recherche qui concentre divers laboratoires dont les activités de recherche s’organisent autour de la compréhension du cerveau humain, de son développement, et de ses maladies. Ce centre s’est doté en 2018 d’un instrument d’imagerie par résonance magnétique unique par l’intensité de son champ magnétique 11.7 Tesla. Cette valeur de champ magnétique permet d’atteindre un niveau de signal inégalé comme en attestent les mesures faites en 2021 sur un objet de référence puis les clichés comparatifs réalisés sur le cerveau de sujets volontaires sains en 2023. L’augmentation du champ magnétique, outre le challenge technique qu’il représente, favorise l’apparition d’artéfacts d’imagerie aujourd’hui bien décrits, et qui sont liés à l’augmentation de l’hétérogénéité du champ radiofréquence (B1) associé à l’excitation des spin (bascule de l’aimantation) et du champ statique lui-même (B0). Elle s’accompagne aussi d’une augmentation de l’énergie radiofréquence nécessaire pour réaliser la bascule de l’aimantation. Ces dix dernières années, Neurospin s’est beaucoup impliqué dans le développement de méthodes permettant de répondre à l’enjeu de produire des données de qualité sur le cerveau humain en IRM à fort champ magnétique (de 3T à 11.7T) en relevant ce challenge. Les résultats obtenus jusqu’alors s’appuient d’une part sur des évolutions importantes de l’instrumentation (réseau d’antennes RF, transmission parallèle) et d’autre part sur le contrôle optimal de la dynamique des spins, en passant par la résolution numérique de problèmes d’optimisation sous contrainte, non convexes, mettant en jeu un grand nombre de variables. Dans ce travail de recherche doctorale, nous proposons d’explorer le contrôle optimal dans le contexte de l’imagerie du cerveau chez l’homme à 11.7T, d’en décrire les limites, (coût algorithmique temps de calcul, problème des minima locaux, cas des excitations spatialement sélectives), et de proposer des approches innovantes permettant de dépasser les performances atteintes (paramétrisation nouvelles dans la construction des signaux, application de l’apprentissage machine pour simplifier et accélérer l’optimisation, recherche de nouveaux défis d’optimisation en lien avec l’application, recommandations sur l’évolution de l’instrumentation). Ce projet permettra au laboratoire de perfectionner et développer l’imagerie 2D et 3D structurelle, fonctionnelle et spectroscopique du cerveau humain en RMN à 11.7 Tesla et de préparer les applications d’imagerie cérébrales de demain.
Stabilisation et caractérisation pharmacologique d’oligomères ß-amyloïdes modifiés pour l’innovation diagnostique et thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer (MA) est la principale cause de démence dans le monde, mais ses mécanismes moléculaires restent encore mal compris. De nombreuses études montrent que les oligomères solubles du peptide amyloïde-ß (Aß1-42) sont les formes les plus précoces et les plus toxiques de la cascade amyloïde, responsables des premières altérations neuronales avant la formation des plaques. Leur instabilité rend toutefois leur étude difficile.
Ce projet vise à concevoir des analogues stables du peptide Aß capables de s’organiser sous forme d’oligomères bien définis, notamment des tétramères et des octamères. Ces formes seront caractérisées sur le plan structural et pharmacologique afin de mieux comprendre leurs effets neurotoxiques et leur interaction avec les membranes neuronales.
Des sondes fluorescentes développées au laboratoire permettront de suivre ces espèces en milieu cellulaire, puis in vivo grâce à une collaboration avec le Dr Nadja Van Camp (MIRCen).
Les résultats attendus permettront d’identifier les formes d’Aß réellement responsables de la neurodégénérescence, d’ouvrir la voie à des thérapies plus sélectives et de développer de nouvelles approches de diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer.
Super-résolution des images d'IRM cérébrale : de la recherche à la clinique grâce aux approches d’apprentissage automatique.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale est une modalité de référence pour le diagnostic des pathologies neurologiques. L’acquisition d’images haute résolution (HR) reste toutefois limitée en pratique clinique en raison des contraintes de temps d'occupation scanner, de confort des patients, et de corruption des images par le mouvement des patients. Le gain de signal apporté par la montée du champ magnétique permet d'augmenter la résolution spatiale des images pour un temps d'acquisition donné. Ce projet vise à tirer parti de la haute résolution atteignable avec l'IRM 11.7T Iseult, actuellement la plus puissante au monde, pour entraîner des modèles de super-résolution (SR) basés sur un apprentissage automatique, dans le but d’améliorer la résolution spatiale des images 3T couramment utilisées en clinique. Dans les approches existantes, les modèles sont entraînés majoritairement à partir d'images issues de bases de données publiques, en faisant correspondre des paires d'images haute et basse résolution, les données basse résolution étant générées de manière synthétique. Ici, nous exploiterons un jeu de données réel constitué d'images acquises à 3T et 11.7T sur une même cohorte, ce qui garantit une plus grande fidélité anatomique et permet une évaluation rigoureuse du risque d'hallucination, c'est-à-dire de générer de faux détails anatomiques susceptibles d'être mal interprétés par le praticien. Ce projet s’articulera en plusieurs étapes : il s'agira d'abord d'améliorer la qualité des images produites à 11.7T (notamment par la correction du mouvement et des artefacts présents sur les images d'Iseult), puis d'acquérir des images à 3T et 11.7T, de développer et valider des modèles de SR, et enfin d'évaluer leur performance sur des bases de données publiques. Ce travail ouvre la voie à une intégration fiable des méthodes de SR dans la pratique clinique, en permettant de manière indirecte aux IRM conventionnelles de bénéficier des performances uniques d'Iseult.
Marquage rapide d'anticorps au fluor-18 : vers des procédés simplifiés et performants pour l'imagerie médicale
Le développement d’outils innovants en imagerie médicale constitue un levier majeur pour le diagnostic précoce et précis du cancer. L’association de l’imagerie TEP et des anticorps comme vecteurs de ciblage s’inscrit parmi les approches les plus spécifiques pour la détection des tumeurs. Ce potentiel se traduit par une utilisation massive de ces outils en recherche préclinique, mais leur transfert vers une clinique de routine demeure un défi, notamment en raison de la dosimétrie non négligeable des émetteurs de positions utilisés (89Zr, 64Cu).
Ce projet de thèse vise à développer une technologie de marquage des anticorps en exploitant le fluor-18, isotope de référence pour l’imagerie TEP en clinique. Le marquage des anticorps ayant un temps de distribution compatible avec cet isotope relève d’une complexité technique importante et nécessite un temps non négligeable au regard de la demi-vie du fluor-18. L’objectif de ce projet est de simplifier et d’accélérer ce processus grâce au développement d’une étiquette chimique qui permettrait le marquage de l’anticorps directement avec le fluor-18 produit par le cyclotron, de manière analogue aux radiométaux à vie plus longue utilisés classiquement. De nombreux défis seront à relever sur le développement de cette étiquette, tels que la consolidation de son radiomarquage au fluor-18 ainsi que sa bioconjugaison à l’anticorps, afin d’offrir un outil simple, rapide et transposable à une utilisation clinique.