Développement d’un système d’encapsulation multicouche pour la production de microcapsules cœur-coque adaptées à la croissance et la maturation d’organoïdes

Chaque année, 20 millions de personnes dans le monde sont diagnostiquées avec un cancer, 9.7 millions en décèdent (Kocarnik et al., 2021). La personnalisation du traitement pourrait fortement diminuer le nombre de décès. La thèse aborde cette thématique en proposant le développement d’organoïdes issus de biopsie de patients sur lesquels le traitement sera optimisé. La bioproduction de cellules encapsulées dans des bio-polymères est un domaine en pleine expansion pour la médecine personnalisée mais aussi pour la recherche et le criblage de médicaments, les thérapies cellulaires et la bio-ingénierie. Cette thèse s’inscrit dans ces domaines d’application à travers l’encapsulation multicouche de cellules dans des biopolymères à large gamme de viscosité.
La couche interne (cœur) offre un environnement optimal à la maturation et survie des cellules ou organoïdes et la couche externe assure une protection (coque) mécanique et une barrière filtrante contre les agents pathogènes.
Cette nouvelle thèse se propose de développer et d’étudier analytiquement et numériquement l’architecture d’une buse d’éjection à double compartiments pour la production haute fréquence de capsules cœur-coque monodisperses. Elle s’inscrit dans la continuité d’une thèse terminée en 2023 qui a permis d’étudier, de caractériser en détails et de développer un modèle prédictif pour la génération de microcapsules monocouches uniquement par force centrifuge.
Les mécanismes de formation et d’éjection des capsules multicouches sont complexes. Ils font intervenir les propriétés rhéologiques du bio-polymère, la force centrifuge, la tension de surface et les interfaces. L’architecture de la buse d’éjection devra prendre en compte ces propriétés. Un premier volet de cette thèse sera de mieux comprendre les mécanismes de formation multicouche et d’éjection des microcapsules en fonction de la géométrie de la buse d’éjection sélectionnée et ainsi pouvoir prédire et contrôler cette formation en fonction des propriétés rhéologiques du/des bio-polymère(s). Un second volet sera le développement d’un système automatisé permettant la production aseptique des capsules. Enfin, une validation biologique permettra de valider la technologie développée. Pour répondre aux objectifs de ce sujet d’étude, le candidat devra dans un premier temps mener une étude analytique et numérique, dessiner les buses d’éjection et s’appuyer sur le savoir-faire du laboratoire pour les fabriquer. Il fera des tests fluidiques sur des maquettes et optimiser le design afin de concevoir et tester un prototype de formation de microcapsules.
Le candidat doit avoir une formation en physique, en ingénierie et en mécanique des fluides avec un talent particulier pour les approches expérimentales. Une première expérience en microfluidique / biologie serait un atout.

Développement d’une plateforme microfluidique bioanalytique pour quantifier la bio distribution cellulaire d’un médicament

Le mode d'action d’un médicament, ainsi que son efficacité, sont corrélés non seulement à sa capacité à s’accumuler au niveau des tissus pathologiques ciblés, à savoir sa bio distribution tissulaire, mais également à atteindre spécifiquement sa cible moléculaire au sein des cellules. Une accumulation non spécifique d’un médicament dans ces cellules peut être à l’origine d’effets non-désirés, par exemple des effets secondaires lors de chimiothérapies. En d’autres termes, évaluer l’efficacité, la spécificité et l’absence de toxicité d’un médicament nécessite de déterminer précisément et de façon quantitative sa bio distribution cellulaire. Devenus incontournable en oncologie, les conjugués anticorps-médicaments (ADC) permettent une thérapie vectorisée afin de cibler préférentiellement au sein d’une tumeur un sous-ensemble de cellules tumorales exprimant l’antigène reconnu par l’anticorps.

Ces ADC ciblent des cellules tumorales spécifiques exprimant un antigène particulier, limitant ainsi la toxicité pour les tissus sains. Le marquage radioactif des médicaments (3H, 14C) est une méthode clé pour quantifier leur accumulation dans les cellules tumorales et non tumorales, afin d’évaluer la précision du ciblage et éviter les effets secondaires indésirables. Cependant, la détection des faibles émissions de tritium nécessite de nouvelles solutions technologiques. Le projet propose le développement d'une plateforme microfluidique innovante permettant de détecter et quantifier ces isotopes dans des cellules uniques. Cette approche permettra de mieux documenter la distribution des ADC dans des tissus hétérogènes et d’affiner les stratégies thérapeutiques.