Découverte guidée par V-SYNTHES d’inhibiteurs des bromodomaines BET : une nouvelle stratégie antifongique cilbant Candida auris

De nouvelles stratégies antifongiques sont aujourd’hui indispensables pour lutter contre Candida auris, un « superchampignon » émergent multirésistant, à l'origine d’épidémies nosocomiales sévères et d’infections à taux de mortalité élevé. Nos études de preuve de concept réalisées sur Candida albicans et Candida glabrata ont démontré que les bromodomaines BET fongiques – des modules de liaison à la chromatine reconnaissant les histones acétylées – constituent de nouvelles cibles antifongiques prometteuses. Nous avons mis au point un ensemble d’outils moléculaires et cellulaires pour accélérer la découverte d’inhibiteurs des bromodomaines BET fongiques, comprenant des essais FRET pour le criblage de composés, des souches de Candida humanisées pour la validation de la spécificité de cible, ainsi que des tests NanoBiT permettant de suivre directement l’inhibition des bromodomaines BET dans des cellules fongiques.
Ce projet de thèse marque la prochaine étape translationnelle de notre programme de recherche. Il exploitera l’approche V-SYNTHES, une stratégie innovante de découverte et de conception de nouvelles molécules thérapeutiques guidée par l'IA, afin de développer des inhibiteurs BET hautement puissants ciblant C. auris. Ces inhibiteurs seront caractérisés par des analyses biophysiques, biochimiques et cellulaires, étudiés en co-cristallographie avec leurs bromodomaines cibles, puis validés pour leur activité spécifique dans C. auris ainsi que pour leur efficacité antifongique dans des modèles animaux d’infection. Ils serviront également à explorer les mécanismes d’émergence de la résistance aux inhibiteurs BET. Ce projet allie une stratégie antifongique originale à une approche méthodologique innovante, offrant un cadre de formation unique à la recherche interdisciplinaire et translationnelle.

Stimulation magnéto-mécanique pour la destruction sélective de cellules cancéreuses de pancréas tout en épargnant les cellules saines.

Une nouvelle approche pour détruire les cellules cancéreuses est développée en collaboration entre le laboratoire de biologie BIOMICS et le laboratoire de magnétisme SPINTEC, tous deux au sein de l’IRIG. Cette méthode utilise des particules magnétiques dispersées parmi les cellules cancéreuses, mises en vibration à basse fréquence (1-20 Hz) par un champ magnétique rotatif. Ces vibrations induisent un stress mécanique sur les cellules, déclenchant leur mort (apoptose) de manière contrôlée.
L’effet a été démontré in vitro sur divers types de cellules cancéreuses (gliome, pancréas, rein) en culture 2D, ainsi que sur des sphéroïdes 3D (tumoroïdes) de cellules cancéreuses pancréatiques et des organoïdes de cellules saines. Les modèles 3D, plus proches des tissus biologiques réels, facilitent la transition vers des études in vivo et réduisent le recours aux modèles animaux. Les premiers résultats montrent que les cellules cancéreuses pancréatiques ont une plus grande affinité pour les particules magnétiques et sont plus sensibles au stress mécanique que les cellules saines, permettant une destruction sélective.
La prochaine étape consistera à confirmer cette spécificité dans des sphéroïdes mixtes (cellules cancéreuses et saines), à quantifier statistiquement ces résultats, et à élucider les mécanismes mécanobiologiques responsables de la mort cellulaire. Ces résultats prometteurs ouvrent la voie à une approche biomédicale innovante contre les cancers.