Biothérapie acellulaire aux propriétés immunomodulatrices optimisées pour la prévention des lésions d'organe en contexte traumatique
Les traumatismes graves causent chaque année plus de 5,8 millions de décès dans le monde, souvent associés à des hémorragies massives et à des défaillances multiviscérales (˜33 % des cas). La rhabdomyolyse, fréquente chez ces patients, résulte de la destruction des cellules musculaires et entraîne la libération de leur contenu dans la circulation. Cette complication favorise l’insuffisance rénale aiguë et la dysfonction hépatique. Actuellement, aucun traitement spécifique n’existe; la prise en charge reste essentiellement symptomatique. Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) sont largement utilisées pour leurs propriétés immunomodulatrices et régénératrices. Des études précliniques ont montré que des CSM préconditionnées par l’IL-1ß peuvent prévenir les lésions rénales et hépatiques ainsi que réduire la perméabilité vasculaire après un choc hémorragique. Leur efficacité repose sur la sécrétion de facteurs solubles et de vésicules extracellulaires, appelés produits acellulaires. Une méthode de production à grande échelle et de qualité clinique de ces produits, basée sur la filtration à flux tangentiel, a été développée. Ces produits présentent une activité immunomodulatrice et un effet hépato-protecteur démontré expérimentalement. Prêts à l’emploi et faciles à stocker, ils représentent une alternative prometteuse aux thérapies cellulaires dans les contextes d’urgence. L’objectif de la thèse est d’optimiser les propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires de ces produits acellulaires en favorisant l’expression de deux molécules clés de tolérance immunitaires PDL1 et HLA-G. Nous évaluerons les interactions entre les produits ainsi optimisés et différentes cibles immunitaires in vitro, puis in vivo dans un modèle de choc hémorragique traumatique déjà mis en place (modèle rat).
Découverte guidée par V-SYNTHES d’inhibiteurs des bromodomaines BET : une nouvelle stratégie antifongique cilbant Candida auris
De nouvelles stratégies antifongiques sont aujourd’hui indispensables pour lutter contre Candida auris, un « superchampignon » émergent multirésistant, à l'origine d’épidémies nosocomiales sévères et d’infections à taux de mortalité élevé. Nos études de preuve de concept réalisées sur Candida albicans et Candida glabrata ont démontré que les bromodomaines BET fongiques – des modules de liaison à la chromatine reconnaissant les histones acétylées – constituent de nouvelles cibles antifongiques prometteuses. Nous avons mis au point un ensemble d’outils moléculaires et cellulaires pour accélérer la découverte d’inhibiteurs des bromodomaines BET fongiques, comprenant des essais FRET pour le criblage de composés, des souches de Candida humanisées pour la validation de la spécificité de cible, ainsi que des tests NanoBiT permettant de suivre directement l’inhibition des bromodomaines BET dans des cellules fongiques.
Ce projet de thèse marque la prochaine étape translationnelle de notre programme de recherche. Il exploitera l’approche V-SYNTHES, une stratégie innovante de découverte et de conception de nouvelles molécules thérapeutiques guidée par l'IA, afin de développer des inhibiteurs BET hautement puissants ciblant C. auris. Ces inhibiteurs seront caractérisés par des analyses biophysiques, biochimiques et cellulaires, étudiés en co-cristallographie avec leurs bromodomaines cibles, puis validés pour leur activité spécifique dans C. auris ainsi que pour leur efficacité antifongique dans des modèles animaux d’infection. Ils serviront également à explorer les mécanismes d’émergence de la résistance aux inhibiteurs BET. Ce projet allie une stratégie antifongique originale à une approche méthodologique innovante, offrant un cadre de formation unique à la recherche interdisciplinaire et translationnelle.
Stimulation magnéto-mécanique pour la destruction sélective de cellules cancéreuses de pancréas tout en épargnant les cellules saines.
Une nouvelle approche pour détruire les cellules cancéreuses est développée en collaboration entre le laboratoire de biologie BIOMICS et le laboratoire de magnétisme SPINTEC, tous deux au sein de l’IRIG. Cette méthode utilise des particules magnétiques dispersées parmi les cellules cancéreuses, mises en vibration à basse fréquence (1-20 Hz) par un champ magnétique rotatif. Ces vibrations induisent un stress mécanique sur les cellules, déclenchant leur mort (apoptose) de manière contrôlée.
L’effet a été démontré in vitro sur divers types de cellules cancéreuses (gliome, pancréas, rein) en culture 2D, ainsi que sur des sphéroïdes 3D (tumoroïdes) de cellules cancéreuses pancréatiques et des organoïdes de cellules saines. Les modèles 3D, plus proches des tissus biologiques réels, facilitent la transition vers des études in vivo et réduisent le recours aux modèles animaux. Les premiers résultats montrent que les cellules cancéreuses pancréatiques ont une plus grande affinité pour les particules magnétiques et sont plus sensibles au stress mécanique que les cellules saines, permettant une destruction sélective.
La prochaine étape consistera à confirmer cette spécificité dans des sphéroïdes mixtes (cellules cancéreuses et saines), à quantifier statistiquement ces résultats, et à élucider les mécanismes mécanobiologiques responsables de la mort cellulaire. Ces résultats prometteurs ouvrent la voie à une approche biomédicale innovante contre les cancers.