Développement d’anticorps monoclonaux pour le diagnostic et le traitement des infections à Klebsiella pneumoniae hypervirulentes
Nous observons depuis quelques années l’émergence de souches de Klebsiella pneumoniae hyper-virulentes (hvKp) devenues très résistantes aux antibioques. Dans un contexte de raréfaction des options antibiotiques, les anticorps (Ac) monoclonaux dirigés contre des antigènes capsulaires bien conservés de ses souches d’HvKp apparaissent comme une alternative thérapeutique prometteuse.
Ce projet de thèse s’articule autour de trois objectifs complémentaires :
1. Décrire la circulation des clones de hvKp par analyse génomique comparative des souches collectées via le Centre National de Référence de la Résistance aux Antibiotiques et via une collaboration internationale.
2. Produire et caractériser des Ac monoclonaux dirigés contre la capsule de HvKp.
3. Développer un outil de détection rapide basé sur l’analyse des profils MALDI-TOF couplée à des algorithmes de machine learning.
Biothérapie acellulaire aux propriétés immunomodulatrices optimisées pour la prévention des lésions d'organe en contexte traumatique
Les traumatismes graves causent chaque année plus de 5,8 millions de décès dans le monde, souvent associés à des hémorragies massives et à des défaillances multiviscérales (˜33 % des cas). La rhabdomyolyse, fréquente chez ces patients, résulte de la destruction des cellules musculaires et entraîne la libération de leur contenu dans la circulation. Cette complication favorise l’insuffisance rénale aiguë et la dysfonction hépatique. Actuellement, aucun traitement spécifique n’existe; la prise en charge reste essentiellement symptomatique. Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) sont largement utilisées pour leurs propriétés immunomodulatrices et régénératrices. Des études précliniques ont montré que des CSM préconditionnées par l’IL-1ß peuvent prévenir les lésions rénales et hépatiques ainsi que réduire la perméabilité vasculaire après un choc hémorragique. Leur efficacité repose sur la sécrétion de facteurs solubles et de vésicules extracellulaires, appelés produits acellulaires. Une méthode de production à grande échelle et de qualité clinique de ces produits, basée sur la filtration à flux tangentiel, a été développée. Ces produits présentent une activité immunomodulatrice et un effet hépato-protecteur démontré expérimentalement. Prêts à l’emploi et faciles à stocker, ils représentent une alternative prometteuse aux thérapies cellulaires dans les contextes d’urgence. L’objectif de la thèse est d’optimiser les propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires de ces produits acellulaires en favorisant l’expression de deux molécules clés de tolérance immunitaires PDL1 et HLA-G. Nous évaluerons les interactions entre les produits ainsi optimisés et différentes cibles immunitaires in vitro, puis in vivo dans un modèle de choc hémorragique traumatique déjà mis en place (modèle rat).
Influence du cytomégalovirus sur les réponses immunitaires tissulaires chez le primate non humain (INCYTISS)
La plupart des travaux en immunité anti-infectieuse visent à caractériser les réponses dirigées contre les pathogènes et à identifier les leviers permettant leur optimisation. Il est désormais essentiel d’intégrer la variabilité interindividuelle liée à l’âge, au sexe, au statut métabolique et à l’historique infectieux, qui influence fortement ces réponses.
L’expertise d’IDMIT en modélisation préclinique des infections virales offre un cadre privilégié pour explorer ces déterminants. L’infection par le cytomégalovirus (CMV) constitue un modèle pertinent en raison de sa prévalence élevée, de ses effets contrastés selon l’âge et de son lien avec le vieillissement immunitaire. Si les données épidémiologiques indiquent que la séroprévalence du CMV influence la réponse à d’autres infections ou à la vaccination, les mécanismes sous-jacents restent mal élucidés. Nous faisons l’hypothèse d’effets hétérogènes liés à la diversité des interactions hôte–virus selon les sites de persistance.
Ce projet vise à caractériser, chez le primate non humain, les réponses immunitaires anti-CMV dans le sang et les tissus, chez des individus jeunes et âgés, puis au cours d’une infection chronique par le SIV. L’objectif est d’évaluer (i) les différences de dissémination et de réponse immunitaire selon l’âge, (ii) la valeur prédictive des marqueurs sanguins vis-à-vis des paramètres tissulaires, et (iii) les interactions entre infections CMV et SIV.
Ces travaux contribueront à orienter le développement de stratégies vaccinales ciblant les effets délétères du CMV et la modulation tissulaire des réponses immunitaires.
Etude des mécanismes d'action permettant l'induction d'une protection à long terme par la vaccination contre les maladies infectieuses chez l'homme
Le projet a pour objectif d'étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires qui permettent l'induction d'une protection à long terme par les vaccins. Dans les modèles précliniques, il s'agira d'étudier la réponse précoce (heures et jours) de l'hôte après injection de vaccin et d'identifier les paramètres qui corrèlent avec la persistance à long terme (supérieure à 12 mois)des anticorps neutralisants et des cellules T et B mémoires spécifiques des antigènes vaccinaux. Un attention particulière sera portée au rôle de la persistance des antigènes vaccinaux dans l'organisme. L'approche impliquera la mise en œuvre de technologies omiques multiples à partir de différents compartiments cellules d'animaux vaccinés par le vaccin contre la fièvre jaune (Stamaril) et d'en déduire les marqueurs clés pouvant informer le développement de vaccins de nouvelle génération contre les poxvirus.