Objectif de la thèse : participer à la thématique de recherche résumée ci-dessous et en prendre en charge une partie. Ce projet est financé par un PRT-K et est un travail collaboratif Saclay/Paris/Grenoble
Connaissances en immunologie et techniques de base d’immunologie. Multidisciplinarité valorisée, en particulier en rapport avec la bio-informatique/bio-statistique.
Résumé de la thématique de recherche 2023-2025
Les lymphocytes T spécifiques pour des antigènes de tumeurs jouent un role central dans l’immunité anti-tumorale et l’immunothérapie. Cependant, les données récentes montrent qu’ils ne constituent qu’une fraction des lymphocytes T infiltrant les tumeurs (TILs), et que nombreux sont les TILs (appelés ‘bystanders’) qui reconnaissent des antigènes non tumoraux.
Des stratégies immunothérapeutiques utilisant ces lymphocytes T bystanders sont au stade préclinique. Nos travaux sur le checkpoint inhibiteur HLA-G/ILT2 chez les patients atteints de cancers urologiques montrent qu’à côté des TILs PD1+ connus pour être de spécificités antitumorales, les TILs ILT2+ constituent un réservoir conséquent de lymphocytes hautement cytotoxiques, sensibles à une inhibition par HLA-G mais pas par PDL1, et de ce fait insensibles aux immunothérapies anti-PD1/-PDL1. Ces TILs ILT2+ sont anti-viraux, et leur activation peut être de type innée, indépendante du TCR. Les lymphocytes T ILT2+ sont donc des TILs bystanders potentiellement anti-tumoraux. Cette situation est spécifiquement humaine et non observable dans les modèles animaux chez qui le checkpoint HLA-G/ILT2 n’existe pas. La transition du préclinique à la clinique requiert donc des études chez l’homme.
Notre but est de démontrer dans les cancers urologiques, que
(i) lors du design de nouvelles immunotherapies fondées sur les TILs bystanders, HLA-G, leur principal checkpoint inhibiteur doit absolument être pris en compte,
(ii) une stratégie thérapeutique peut tirer profit de la population conséquente de bystanders ILT2+ intratumoraux et de leur important reservoir de précurseurs périphériques, pour rediriger leurs fonctions spécifiquement vers les cellules tumorales tout en bloquant leur principal checkpoint inhibiteur HLA-G.
Pour atteindre cet objectif, nous avons réuni des scientifiques du CEA en onco-immunologie (Paris) et bio-informatique (Grenoble), et des oncologues, urologues et anatomo-pathologistes de l'hôpital Saint-Louis (Paris)

En 2022-2023, une épidémie mondiale sans précédent du virus de la variole du singe (monkeypox), un virus à ADN double brin lié à la variole, a émergé dans des régions non endémiques, provoquant plus de 87,000 cas signalés dans 170 pays. Cela a incité l'OMS à la classer comme une Urgence de Santé Publique de Portée Internationale. La France seule a documenté 5,014 cas, dont 83% ont été confirmés biologiquement.
La souche responsable de l'épidémie de 2022-2023 a été identifiée comme la lignée B.1 ouest-africaine, Clade 2b, connue sous le nom de "mpox". Cette épidémie s'est caractérisée par sa propagation rapide à l'échelle mondiale, des symptômes cliniques uniques et une forte prévalence parmi les hommes ayant des relations sexuelles avec d'autres hommes (HSH). La transmission du mpox peut se faire par divers modes de contact, mais le contact sexuel joue un rôle significatif, avec plus de 91% des cas qui y sont liés. Des lésions dans les régions génitales, péri-anales et buccales suggèrent une transmission sexuelle, et de l'ADN du virus a été trouvé dans le sperme des patients infectés.
Aucun vaccin spécifique contre le mpox n'existe, mais des preuves antérieures indiquent que les vaccins antivarioliques peuvent offrir une certaine protection en raison de la réaction croisée. JYNNEOSTM, un vaccin à base de Modified Vaccinia Ankara (MVA) vivant et non réplicatif, a récemment été approuvé pour la prévention du mpox, mais a montré une efficacité variable contre l'épidémie de 2022, mettant en évidence la nécessité de vaccins plus efficaces.
La compréhension de la pathogenèse, de l'immunité et de la transmission du mpox est limitée, en particulier lors de l'épidémie récente. Pour répondre à ces questions, une étude utilisant des macaques cynomolgus comme modèle pour simuler une infection muqueuse par le mpox avec la souche actuelle de l'épidémie est proposée.
Le projet a deux objectifs principaux :
1) Élucider les mécanismes de la pathogenèse du mpox et la réponse immunitaire à l'infection naturelle en utilisant un modèle de transmission sexuelle chez les primates non humains (PNH).
2) Évaluer la réponse immunitaire provoquée par le vaccin MVA contre la voie de transmission sexuelle chez les PHN, et identifier de nouveaux mécanismes que les futurs candidats vaccins pourraient devoir activer pour améliorer l'efficacité des nouveaux vaccins et renforcer la réponse immunitaire à la vaccination.
Dans ce projet de thèse, l'étudiant recevra une formation complète en immunologie, virologie et microbiologie, couvrant à la fois les aspects théoriques et pratiques. Cette formation comprendra le développement de diverses techniques expérimentales pour étudier la transmission des virus et la réponse immunitaire de l'hôte à l’infection et à la vaccination. De plus, des approches in vivo seront utilisées en utilisant un modèle de PNH. Le candidat au doctorat acquerra une compétence dans un large éventail de techniques, telles que les cultures cellulaires, la cytométrie en flux, l'histologie, la transcriptomique et bien plus encore.
Dans l'ensemble, ce projet vise à approfondir notre compréhension de la pathogenèse et de l'immunité du mpox, à orienter le développement de vaccins et à contribuer aux efforts de santé publique pour lutter contre cette maladie infectieuse émergente.