Interactions entre les cellules endothéliales et les fibroblastes dans les ulcères du pied diabétique : déchiffrer la communication intercellulaire responsable de la persistance des plaies chroniques
L’ulcère du pied diabétique (UPD), complication sévère du diabète touchant près de 18,6 millions de personnes dans le monde chaque année, demeure associé à des taux élevés d’amputation et de mortalité. Comme d’autres plaies chroniques, l’UPD se caractérise par une cicatrisation déficiente, conséquence d’une dérégulation des cascades de signalisation et des comportements cellulaires qui assurent normalement la fermeture rapide de la barrière cutanée. Parmi les acteurs clés de ce processus, les fibroblastes et les cellules endothéliales occupent une place centrale au cours des phases de prolifération et de remodelage de la cicatrisation – des étapes profondément altérées dans le cadre des plaies chroniques. Bien que la communication endothélio-fibroblastique soit reconnue comme un déterminant essentiel lors de la cicatrisation normale, les mécanismes gouvernant ces interactions dans le contexte de l’UPD demeurent mal compris.
L’objectif principal de ce projet de thèse est de caractériser les interactions entre cellules endothéliales et fibroblastes qui contribuent à la chronicité de l’UPD. Une attention particulière sera portée aux microARN (miARN) associés aux vésicules extracellulaires, véritables médiateurs de la communication intercellulaire via la modulation de l’expression génique des cellules cibles. Grâce à l’étude du répertoire des miARN pro- et anti-cicatrisants, ce projet vise à identifier de nouvelles cibles moléculaires et des stratégies thérapeutiques innovantes destinées à améliorer la cicatrisation de l’ulcère du pied diabétique.
Thérapie médicamenteuse pour la prise en charge des syndromes hématopoïétique et gastro-intestinal radio-induits
La technologie nucléaire est largement utilisée dans l'industrie, l'armée et la médecine (diagnostic, radiothérapie ou conditionnement pour transplantation). Les circonstances dans lesquelles se produit une irradiation à haute dose peuvent entraîner un nombre considérable de blessures et de décès en absence d'intervention thérapeutique. Il peut s'agir de terrorisme, d'accidents par dysfonctionnement de réacteurs nucléaires ou d'accidents de radiothérapie avec surdosage de rayonnements ionisants (RI). Il existe également des cas médicaux d'irradiation à forte dose dans le but de conditionner le patient à la transplantation pour traiter certaines maladies (l’aplasie médullaire acquise, la leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ou l'anémie aplastique héréditaire).
L'exposition à des niveaux élevés de rayonnement peut rapidement entraîner un syndrome d'irradiation aiguë (SIA) affectant principalement les tissus hématologiques (sang, moelle osseuse) et gastro-intestinaux dans les heures, les jours et les semaines qui suivent.
Le syndrome hématopoïétique (SH) est une composante majeure du SIA. Il se développe après une irradiation corporelle totale (TBI) à des doses > 1 Gy et se caractérise par une destruction partielle ou totale des cellules souches de la moelle osseuse et de son environnement. La prise en charge thérapeutique du SH repose sur des traitements médicaux par des facteurs de croissance pour stimuler une hématopoïèse résiduelle, mais ceux-ci peuvent s'avérer inefficaces en cas d'atteinte sévère de la moelle osseuse. La greffe de cellules souches hématopoïétiques est alors le meilleur traitement, mais elle est invasive, pas toujours réalisable faute de donneurs et son taux de réussite reste extrêmement faible en raison notamment d'effets secondaires sévères (risque de maladie du greffon contre l'hôte).
Le syndrome gastro-intestinal (SGI) quant à lui se développe après une dose > 10 Gy (corps entier ou localisée). Il se caractérise par une perte de poids, des diarrhées et une susceptibilité accrue à développer une infection bactérienne conduisant à une septicémie. Le décès survient alors dans les 5 à 12 jours post-irradiation. La prise en charge actuelle repose uniquement sur des traitements symptomatiques (antibiotiques, anti-diarrhéiques, antiémétiques).
Il est donc essentiel de développer de nouvelles méthodes thérapeutiques pour traiter les patients fortement irradiés le plus rapidement possible après l'exposition aux radiations et avec un minimum d'effets secondaires.
Dans ce projet, nous proposons de développer, par le biais de collaborations industrielles et cliniques, de nouvelles thérapies médicamenteuses par l’administration de molécules spécifiques à tester afin d'améliorer la récupération hématopoïétique et/ou intestinale après irradiation.