Exploitation avancée des données de santé par de l'apprentissage collaboratif sécurisé
Depuis quelques années, l’apprentissage profond est utilisé avec succès dans de nombreux domaines et est de plus en plus intégré dans la recherche clinique et le domaine de la santé. La capacité à combiner des sources de données diverses, telles que la génomique et l’imagerie, améliore la prise de décision médicale. L’accès à de grands jeux de données hétérogènes est essentiel pour améliorer la qualité et la précision des modèles. L’apprentissage fédéré est actuellement développé pour répondre à cette exigence, en offrant la possibilité d’entraîner des modèles de manière décentralisée garantissant que les données brutes restent stockées localement du côté client (entité qui génère les données sensibles). Plusieurs frameworks open-source intègrent des protocoles de calcul sécurisé pour l’apprentissage fédéré, mais leur applicabilité au domaine de la santé demeure limitée et soulève des enjeux liés à la souveraineté des données.
Dans ce contexte, un framework français, actuellement développé par le CEA-LIST, introduit une architecture d’apprentissage fédéré edge-to-cloud intégrant un chiffrement de bout en bout, avec notamment le chiffrement homomorphe (Fully Homomorphic Encryption), et une résilience face aux attaques malveillantes. Grâce à ce framework, ce projet vise à fournir des composants modulaires et sécurisés pour l’apprentissage fédéré afin de favoriser l’innovation en IA appliquée au domaine de la santé et notamment à la génomique.
Ce projet se focalisera sur trois axes principaux :
1) Déploiement, surveillance et optimisation de modèles d’apprentissage profond au sein de solutions d’apprentissage fédéré et décentralisé.
2) Intégration de grands modèles dans l’apprentissage collaboratif.
3) Développement de méthodes d’agrégation pour des situations non IID (Independant and Identically Distributed).
L'infertilité est un problème croissant dans tous les pays développés. Les méthodes standard de diagnostic de la stérilité masculine examinent la concentration, la mobilité et les anomalies morphologiques des spermatozoïdes individuels. Cependant, 40% des cas d'infertilité masculine reste inexpliqué avec les outils de diagnostic standard.
Dans cette thèse, nous explorerons la possibilité de déterminer les causes de l'infertilité masculine à partir de l'analyse détaillée des trajectoires 3D et de la morphologie des spermatozoïdes nageant librement dans un environnement imitant les conditions de l'appareil reproducteur féminin. Pour cette tâche difficile, nous développerons un microscope spécialisé basé sur l'holographie pour l'imagerie rapide et le suivi des spermatozoïdes individuels. Outre les méthodes numériques classiques, nous utiliserons des algorithmes d'intelligence artificielle pour améliorer la qualité de l'imagerie et pour analyser les données multidimensionnelles.
Tout au long du projet, nous collaborerons étroitement avec un institut de recherche médicale (CHU/IAB) spécialisé dans les technologies de reproduction assistée (ART). Nous examinerons des échantillons de patients réels afin de développer un nouvel outil pour le diagnostic de l'infertilité masculine.
Développement et monitoring multiparamétrique d’un modèle microfluidique sur puce de la barrière hémato-encéphalique
La barrière hémato-encéphalique (BHE) assure la protection du cerveau en contrôlant les échanges entre le sang et le tissu nerveux. Cependant, les modèles actuels peinent à reproduire fidèlement sa complexité. Cette thèse vise à développer puis à évaluer un nouveau modèle microfluidique de BHE sur puce intégrant un système de monitoring en temps réel combinant mesures optiques et électriques en simultané. Le dispositif permettra d’étudier la perméabilité, la résistance transendothéliale et la réponse cellulaire à divers stimuli pharmacologiques ou toxiques. En combinant microtechnologies, co-cultures cellulaires et capteurs intégrés, cet avatar biologique offrira une approche plus physiologique et dynamique que les systèmes in vitro classiques permettant d’améliorer la compréhension des phénomènes de diffusion/perméation des molécules thérapeutiques. Ce projet contribuera au développement d’outils prédictifs pour la neuropharmacologie, la toxicologie et la recherche sur les maladies neurodégénératives.
Révéler la structure d’un substrat dans le site actif d’une protéine kinase activée par les mitogènes
Les protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK) sont des enzymes de signalisation clés qui régulent les réponses cellulaires au stress en phosphorylant des substrats protéiques spécifiques. Leur dérégulation contribue à de nombreuses maladies telles que les cancers et les troubles neurodégénératifs. Bien que les mécanismes d’activation et de catalyse des MAPK soient bien caractérisés, les bases structurales de leur spécificité de substrats demeurent inconnues. Ce projet vise à pallier ce manque de connaissances en déterminant des structures à résolution atomique de substrats liés au site actif de la kinase JNK1. Pour atteindre cet objectif, nous utiliserons la cristallographie aux rayons X combinée à des méthodes innovantes de résonance magnétique nucléaire (RMN), intégrant un marquage isotopique sélectif des groupements méthyles et une catalyse photoactivable. En élucidant les détails structuraux de la reconnaissance des substrats par le site actif de JNK1, ce travail ouvrira des perspectives pour le développement de nouveaux inhibiteurs compétitifs des MAPK, dotés d’une sélectivité et d’un potentiel thérapeutique accrus.
Adaptation et Dégradation des PFAS par la bactérie Pseudomonas putida
Les substances per- et polyfluoroalkyles (PFAS) sont une classe de produits chimiques très variés que l'on trouve dans les produits d'usage quotidien qui sont très persistants. Elles s'accumulent dans la chaîne alimentaire naturelle et présentent une toxicité relativement élevée, y compris avec les « nouveaux » PFAS mis au point après l'interdiction des PAFS tels que le PFOA. Le monde est donc confronté à une situation très préoccupante, d'autant plus que le retraitement des sols, des sédiments ou de l'eau contaminés est difficile et coûteux. L'un des principaux défis réside dans le fait que les différents PFAS ont des propriétés physicochimiques très différentes, mais qu'ils sont souvent présents en mélange, ce qui rend difficile la mise au point d'une technologie efficace pour les éliminer tous. Nous proposons d'ouvrir la voie à une autre approche pour leur élimination, la bioremédiation, connue pour être une alternative efficace aux méthodes chimiques ou physiques d'élimination des substances toxiques (autosuffisance, moins cher, travail dans des conditions plus douces). Quelques bactéries ont été décrites comme étant capables de modifier/dégrader partiellement certains PFAS. Cependant, à l'exception de la transformation des PFAS, aucune donnée n'est disponible concernant leur adaptation à l'exposition aux PFAS. Quelques projets se concentrent sur la recherche d'enzymes impliquées dans la dégradation en tant que telle, mais si nous voulons utiliser des cultures bactériennes et non des enzymes, de nombreux autres paramètres doivent être pris en compte pour mettre en place une souche performante et, par conséquent, un processus performant. Par conséquent, nous proposons d'analyser en détail la réponse à plusieurs PFAS, de la souche dégradant les PFAS ATCC 17514 en termes de dégradation, d'adaptation à une toxicité potentielle et d'ajustement du métabolisme. Les analyses s'appuieront principalement sur une approche protéomique qui est une technique très puissante pour analyser les réponses globales sans a priori, et qui n'a jamais été utilisée pour caractériser la toxicité des PFASs ou le métabolisme des composés fluorés chez les bactéries. Le but ultime de ce projet sera de créer ou de sélectionner une souche robuste et efficace capable de biodégrader les PFASs.
Développement d’anticorps monoclonaux pour le diagnostic et le traitement des infections à Klebsiella pneumoniae hypervirulentes
Nous observons depuis quelques années l’émergence de souches de Klebsiella pneumoniae hyper-virulentes (hvKp) devenues très résistantes aux antibioques. Dans un contexte de raréfaction des options antibiotiques, les anticorps (Ac) monoclonaux dirigés contre des antigènes capsulaires bien conservés de ses souches d’HvKp apparaissent comme une alternative thérapeutique prometteuse.
Ce projet de thèse s’articule autour de trois objectifs complémentaires :
1. Décrire la circulation des clones de hvKp par analyse génomique comparative des souches collectées via le Centre National de Référence de la Résistance aux Antibiotiques et via une collaboration internationale.
2. Produire et caractériser des Ac monoclonaux dirigés contre la capsule de HvKp.
3. Développer un outil de détection rapide basé sur l’analyse des profils MALDI-TOF couplée à des algorithmes de machine learning.
Biothérapie acellulaire aux propriétés immunomodulatrices optimisées pour la prévention des lésions d'organe en contexte traumatique
Les traumatismes graves causent chaque année plus de 5,8 millions de décès dans le monde, souvent associés à des hémorragies massives et à des défaillances multiviscérales (˜33 % des cas). La rhabdomyolyse, fréquente chez ces patients, résulte de la destruction des cellules musculaires et entraîne la libération de leur contenu dans la circulation. Cette complication favorise l’insuffisance rénale aiguë et la dysfonction hépatique. Actuellement, aucun traitement spécifique n’existe; la prise en charge reste essentiellement symptomatique. Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) sont largement utilisées pour leurs propriétés immunomodulatrices et régénératrices. Des études précliniques ont montré que des CSM préconditionnées par l’IL-1ß peuvent prévenir les lésions rénales et hépatiques ainsi que réduire la perméabilité vasculaire après un choc hémorragique. Leur efficacité repose sur la sécrétion de facteurs solubles et de vésicules extracellulaires, appelés produits acellulaires. Une méthode de production à grande échelle et de qualité clinique de ces produits, basée sur la filtration à flux tangentiel, a été développée. Ces produits présentent une activité immunomodulatrice et un effet hépato-protecteur démontré expérimentalement. Prêts à l’emploi et faciles à stocker, ils représentent une alternative prometteuse aux thérapies cellulaires dans les contextes d’urgence. L’objectif de la thèse est d’optimiser les propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires de ces produits acellulaires en favorisant l’expression de deux molécules clés de tolérance immunitaires PDL1 et HLA-G. Nous évaluerons les interactions entre les produits ainsi optimisés et différentes cibles immunitaires in vitro, puis in vivo dans un modèle de choc hémorragique traumatique déjà mis en place (modèle rat).
Influence du cytomégalovirus sur les réponses immunitaires tissulaires chez le primate non humain (INCYTISS)
La plupart des travaux en immunité anti-infectieuse visent à caractériser les réponses dirigées contre les pathogènes et à identifier les leviers permettant leur optimisation. Il est désormais essentiel d’intégrer la variabilité interindividuelle liée à l’âge, au sexe, au statut métabolique et à l’historique infectieux, qui influence fortement ces réponses.
L’expertise d’IDMIT en modélisation préclinique des infections virales offre un cadre privilégié pour explorer ces déterminants. L’infection par le cytomégalovirus (CMV) constitue un modèle pertinent en raison de sa prévalence élevée, de ses effets contrastés selon l’âge et de son lien avec le vieillissement immunitaire. Si les données épidémiologiques indiquent que la séroprévalence du CMV influence la réponse à d’autres infections ou à la vaccination, les mécanismes sous-jacents restent mal élucidés. Nous faisons l’hypothèse d’effets hétérogènes liés à la diversité des interactions hôte–virus selon les sites de persistance.
Ce projet vise à caractériser, chez le primate non humain, les réponses immunitaires anti-CMV dans le sang et les tissus, chez des individus jeunes et âgés, puis au cours d’une infection chronique par le SIV. L’objectif est d’évaluer (i) les différences de dissémination et de réponse immunitaire selon l’âge, (ii) la valeur prédictive des marqueurs sanguins vis-à-vis des paramètres tissulaires, et (iii) les interactions entre infections CMV et SIV.
Ces travaux contribueront à orienter le développement de stratégies vaccinales ciblant les effets délétères du CMV et la modulation tissulaire des réponses immunitaires.
Matière active : auto-organisation des fuseaux mitotiques
Le fuseau mitotique est une structure du cytosquelette essentielle qui permet la séparation des chromosomes lors de la division cellulaire. Ce projet cherche à identifier les principes physiques qui contrôlent l'assemblage de ces fuseaux en utilisant un système simplifié biomimétique, composé uniquement de microtubules et de moteurs moléculaires. Nous utiliserons des moteurs de polarités opposées associés à des microtubules dynamiques pour comprendre comment ces composants s'organisent par séparation de phase active. En effet, des expériences préliminaires ont démontré que ces systèmes reconstitués peuvent spontanément former des structures bipolaires ressemblant aux fuseaux mitotiques. Nous proposons maintenant d'encapsuler ces composants moléculaires dans des compartiments de géométrie contrôlée afin de reconstruire une structure bipolaire minimale capable de s'allonger, se rétracter et séparer ses pôles organisateurs. Cette approche multidisciplinaire combinera des techniques biochimiques, physico-chimiques, de microscopie de pointe et d'analyse quantitative de l'évolution spatiale et temporelle du système. Le volet expérimental sera étroitement couplé à un volet théorique en collaboration avec le Pr Jean-François Joanny (Collège de France) pour développer un modèle physique de séparation de phase active qui permettra de mieux comprendre les mécanismes d'auto-organisation à l'échelle subcellulaire dans les organismes vivants.
Origines et évolution des protéines de type prion (PrLP) chez les eucaryotes
Initialement associées aux maladies neurodégénératives, les protéines de type prion (PrLP) sont aujourd’hui reconnues comme des acteurs physiologiques majeurs de la plasticité cellulaire et de la réponse au stress. Ces protéines possèdent souvent un domaine intrinsèquement désordonné riche en glutamine et asparagine, dit prion-like domain (PrLD), capable de basculer entre états solubles, condensés ou amyloïdes. Des exemples emblématiques incluent CPEB chez l’Aplysie, impliquée dans la mémoire synaptique, MAVS dans la réponse antivirale, MED15 et FUS dans la régulation transcriptionnelle et la dynamique des condensats nucléocytoplasmiques, ou encore ELF3 chez les plantes, dont la polymérisation amyloïde contrôle la floraison et la photopériode. Chez les champignons, les protéines Sup35, Ure2p et HET-s constituent des modèles expérimentaux de prions fonctionnels, montrant que l’agrégation réversible peut servir de mécanisme de régulation ou d’adaptation. Ces transitions conformationnelles sont désormais perçues comme des réponses adaptatives, et non comme des dérives pathologiques. Cette thèse vise à retracer l’origine et la diversification des protéines de type prion à l’échelle des eucaryotes, en testant l’hypothèse selon laquelle les grandes crises paléoclimatiques ont favorisé l’apparition et la duplication de gènes codant des domaines PrLD via l’expansion de microsatellites et l’activité des éléments transposables. Le projet combinera analyses phylogénomiques, détection de domaines PrLD et modélisation des pressions de sélection, afin de cartographier les grandes étapes de l’évolution fonctionnelle des PrLP et leur lien avec la tolérance au stress.