MAP RECOVER: Artificial intelligence-based prediction of post-stroke motor recovery using multimodal neuroimaging and brain-computer interfaces
Projet de thèse – MAP RECOVER
L’accident vasculaire cérébral (AVC) est une cause majeure de handicap moteur durable. Les interfaces cerveau-machine (Brin computer Interfaces or BCI) représentent une approche innovante pour la rééducation, mais leur efficacité varie fortement selon la typologie des patients.
Ce projet vise à développer des modèles d’intelligence artificielle capables de prédire, dès les premières phases après un AVC, quels patients bénéficieront le plus d’une rééducation assistée par « BCI ». Pour cela, des données multimodales de neuroimagerie (IRM fonctionnelle 7T, MEG et ECoG) seront utilisées afin de caractériser les lésions cérébrales, les réseaux moteurs et les mécanismes neuronaux liés à l’intention de mouvement.
Le doctorant développera des approches de « machine learning » et de « deep learning » (réseaux convolutifs, transformers, fusion multimodale) pour intégrer ces données, prédire la récupération motrice et identifier des biomarqueurs utiles à une rééducation personnalisée. Les modèles seront validés sur des données cliniques issues d’études en cours.
Les résultats attendus sont l’identification de biomarqueurs prédictifs, l’amélioration du décodage de l’intention motrice et le développement d’outils d’aide à la décision clinique pour optimiser la prise en charge des patients après AVC.
Profil recherché : Master en neurosciences computationnelles ou cognitives, intelligence artificielle, ingénierie biomédicale ou domaine proche. Solides compétences en Python, machine learning/deep learning et intérêt pour les neurosciences et la neuroimagerie.
La thèse se déroulera principalement à Clinatec (CEA Grenoble), en collaboration avec le Laboratoire de Psychologie et NeuroCognition (LPNC, CNRS, Université Grenoble Alpes). Link to post: https://www.linkedin.com/feed/update/urn:li:ugcPost:7480197083472338945
Déterminants de la sélectivité d’interaction entre ions lanthanides et actinides et le domaine N-terminal de la calmoduline
Les lanthanides sont des métaux d’intérêt stratégique, pour lesquels de nouveaux procédés d’extraction plus sélectifs sont recherchés. Les métallo-protéines sont des macromolécules capables de réguler de façon très fine les propriétés des sites métalliques, leur affinité et leur sélectivité pour le métal d’intérêt. Le but de cette thèse est d’optimiser des sites protéiques affins pour les lanthanides (Ln(III)) et l’américium (Am(III)) et surtout sélectifs au sein de la série des Ln(III) ou entre Am(III) et Ln(III).
Elle s’appuiera sur les travaux récents des équipes BIAM/IPM et ISEC/LILA qui ont montré la possibilité de générer des sites affins pour les Ln(III) et l’Am(III), LogK ˜ 9-12, en introduisant un peptide de fixation des lanthanides (LBT, Nitz et al. 2004) en place du site de fixation du calcium sur le domaine N-terminal de la calmoduline (Berthomieu et al. 2026 EurJIC; Daronnat et al. en préparation).
L’objectif de cette thèse est d’explorer l’effet des modifications de la séquence d’acides aminés impliquée dans la liaison des lanthanides dans les sites 1 et 2 du domaine N-terminal de la calmoduline sur l’affinité de la protéine et sa sélectivité intra-lanthanides ou Ln(III)–Am(III) ainsi que son effet sur une éventuelle coopérativité de fixation entre les deux sites. Des protéines/peptides de plus petite taille seront également étudiés pour optimiser les capacités de capture et permettre l’obtention de données structurales par RMN en solution.
Cette thèse mettra en jeu de l’ingénierie protéique (évolution dirigée ciblée, modifications post-traductionnelles) guidée par des approches d’IA et de dynamique moléculaire, ainsi que l’analyse des propriétés d’interaction protéine – éléments f par des approches complémentaires de spectroscopie et de chimie analytique (notamment UV-Vis, Fluorescence, SLRT, IRTF, RMN, ITC, cristallographie des protéines). Elle permettra d’évaluer la possibilité de mettre en œuvre des approches biosourcées pour l’extraction sélective d’éléments f.
Mise en lumière des rôles de signalisation des polyphosphates d'inositol dans la croissance et le développement des plantes
Les polyphosphates d'inositol (InsP), en particulier leurs dérivés pyrophosphates (PP-InsP), ont récemment été identifiés comme des molécules de signalisation présentes chez tous les eucaryotes. Des recherches approfondies ont été menées sur la voie des PP-InsP, révélant son implication dans l'organogenèse et diverses maladies telles que les métastases cancéreuses, l'obésité et le diabète. Les PP-InsP cellulaires existent en faibles concentrations, sous forme d'isoformes complexes, et leur renouvellement est rapide, ce qui rend leur suivi et leur analyse particulièrement difficiles. Cela limite l'étude des PP-InsP, notamment en ce qui concerne la définition de leurs rôles spécifiques ou de leur distribution supposée variable entre les cellules et les tissus. Pour résoudre ce problème, ce projet vise à créer des rapporteurs cellulaires permettant de surveiller les PP-InsP en temps réel. Étant donné que la voie du PP-InsP est conservée, le développement de capteurs de PP-InsP chez les plantes aura un impact plus large sur l'étude des caractéristiques fondamentales de la signalisation du PP-InsP chez les animaux. Par exemple, le transfert des rapporteurs de PP-InsP vers des lignées cellulaires cancéreuses pourrait permettre, à l'avenir, de mieux comprendre les métastases cancéreuses régulées par le PP-InsP.
Exploration non-invasive de la microstructure du cervelet par résonance magnétique
Pour mieux diagnostiquer et suivre l’évolution des maladies du cerveau, il est nécessaire de développer des “biopsies non-invasives”, afin d’accéder à l’état des types cellulaires constituant le tissu cérébral et sa composition, sans ouvrir la boîte crânienne. Les efforts de recherche en imagerie par résonance magnétique (IRM) visent à relever ce défi, mais ils manquent souvent de spécificité cellulaire à cause de la nature ubiquitaire de l’eau. La spectroscopie par résonance magnétique pondérée en diffusion (dMRS) mesure, dans une région donnée, la diffusion de molécules intracellulaires et partiellement spécifiques. Elle dessine une base solide pour accéder aux différents types cellulaires de manière non-invasive. Parmi les questions d’intérêt, séparer les contributions au signal des différents neurones du cervelet contribuerait à suivre et comprendre les troubles ataxiques et neurodéveloppementaux. Le cervelet ne représente que 10% du volume du cerveau, mais contient plus de la moitié de ses neurones, dont notamment les cellules de Purkinje, grandes et très complexes, et les cellules granulaires, petites et rondes, ayant des fonctions et un métabolisme très différents. Le projet de thèse a pour objectif de dissocier la contribution au signal de ces cellules grâce à des stratégies complémentaires: une approche classique de la dMRS augmentée d’une approche quantique, tout en confrontant ces développements à l’état de l’art des méthodes de l’IRM de la microstructure.
Rôle de la protéine JMY dans le développement cérébral humain et la radiorésistance des cellules souches de glioblastome : des organoïdes cérébraux au criblage thérapeutique
La protéine JMY est un régulateur important du cytosquelette d’actine, impliqué dans la migration et la morphogenèse cellulaires. Exprimée dans le cerveau en développement, elle est associée à plusieurs processus clés de la neurogenèse, tels que la formation des neurites, la dendritogenèse, la myélinisation et la migration neuronale. Toutefois, son rôle spécifique dans le développement cérébral humain demeure mal caractérisé
Par ailleurs, nos travaux montrent que JMY joue un rôle central dans la physiopathologie du glioblastome, une tumeur cérébrale très agressive. Après irradiation, les cellules souches de glioblastome augmentent leur capacité de migration et d’invasion via une voie impliquant HIF1a et JMY. Cette activation favorise la formation de structures riches en actine appelées microtubes tumoraux, associées à la résistance thérapeutique.
Ce projet vise à étudier JMY comme un régulateur commun du neurodéveloppement et de la plasticité tumorale.
Dans un premier axe, nous analyserons l’impact de sa déficience dans des organoïdes cérébraux humains dérivés de cellules iPS, afin d’évaluer ses effets sur la prolifération, la différenciation et l’organisation corticale. son impact sur la neurogenèse et l’organisation corticale.
Dans un second axe, un criblage pharmacologique à haut débit sera réalisé pour identifier des inhibiteurs capables de bloquer la migration radio-induite des cellules souches tumorales de glioblastome.
Les résultats attendus permettront de mieux comprendre le rôle de JMY dans le cerveau humain et de proposer de nouvelles stratégies visant à limiter les récidives du glioblastome après radiothérapie.
Optimisation de la dégradation enzymatique du PLA pour la production de biohydrogène (BioH2) par photofermentation.
Ce projet de thèse propose une approche innovante pour produire du biohydrogène (BioH2) à partir de la dégradation enzymatique du PLA (acide polylactique), un bioplastique difficile à recycler. L’objectif est d’optimiser l’hydrolyse du PLA en acide lactique, un substrat directement métabolisable par des bactéries pourpres non sulfureuses (PNSB) pour générer du BioH2 en conditions anoxygéniques. Le travail consistera à sélectionner des estérases performantes (en collaboration avec le Génoscope CEA), à les exprimer de manière soluble dans des hôtes modèles (E. coli, levures, PNSB), et à optimiser les conditions réactionnelles (pH, température, concentration) pour maximiser la production d’acide lactique. Une seconde phase visera à améliorer la photofermentation dans un photobioréacteur (PBR) équipé de systèmes de contrôle avancés (LED, IA, CFD). Ce projet, financé par le CEA et le PUI Grenoble Alpes, s’inscrit dans une démarche d’économie circulaire et vise à développer un procédé scalable pour valoriser les déchets PLA en énergie renouvelable, en lien avec les enjeux de la transition énergétique
Comprendre et moduler les résistances à la radiothérapie interne vectorisée ciblant le récepteur de la transferrine
Ce projet vise à décrypter les mécanismes de résistance à la radiothérapie interne vectorisée ciblant le récepteur de la transferrine (RIV-Tf) dans le cancer du poumon. La RIV-Tf pourrait combiner un effet cytotoxique localisé avec une potentialité de modulation immunitaire du microenvironnement tumoral, ouvrant la voie à des approches théranostiques innovantes. Des résultats préliminaires montrent une réduction tumorale significative mais sans rémission complète, suggérant l’existence de résistances adaptatives. Le projet combine analyses transcriptomiques (via le développement d’une plateforme microfluidique au LICB) et techniques biologiques variées (cytométrie, ELISA, western blot, imagerie ciblée) pour identifier les signatures moléculaires et immunologiques associées à la réponse thérapeutique. Ces signatures seront validées in vivo afin de proposer des combinaisons thérapeutiques rationnelles. Ce travail multidisciplinaire, porté par les équipes ImmunoMaps et LICB du CEA, contribuera à mieux comprendre les interactions entre radiobiologie et immunité tumorale et à optimiser l’efficacité de la RIV en oncologie.
Révéler la structure d’un substrat dans le site actif d’une protéine kinase activée par les mitogènes
Les protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK) sont des enzymes de signalisation clés qui régulent les réponses cellulaires au stress en phosphorylant des substrats protéiques spécifiques. Leur dérégulation contribue à de nombreuses maladies telles que les cancers et les troubles neurodégénératifs. Bien que les mécanismes d’activation et de catalyse des MAPK soient bien caractérisés, les bases structurales de leur spécificité de substrats demeurent inconnues. Ce projet vise à pallier ce manque de connaissances en déterminant des structures à résolution atomique de substrats liés au site actif de la kinase JNK1. Pour atteindre cet objectif, nous utiliserons la cristallographie aux rayons X combinée à des méthodes innovantes de résonance magnétique nucléaire (RMN), intégrant un marquage isotopique sélectif des groupements méthyles et une catalyse photoactivable. En élucidant les détails structuraux de la reconnaissance des substrats par le site actif de JNK1, ce travail ouvrira des perspectives pour le développement de nouveaux inhibiteurs compétitifs des MAPK, dotés d’une sélectivité et d’un potentiel thérapeutique accrus.
Découverte guidée par V-SYNTHES d’inhibiteurs des bromodomaines BET : une nouvelle stratégie antifongique cilbant Candida auris
De nouvelles stratégies antifongiques sont aujourd’hui indispensables pour lutter contre Candida auris, un « superchampignon » émergent multirésistant, à l'origine d’épidémies nosocomiales sévères et d’infections à taux de mortalité élevé. Nos études de preuve de concept réalisées sur Candida albicans et Candida glabrata ont démontré que les bromodomaines BET fongiques – des modules de liaison à la chromatine reconnaissant les histones acétylées – constituent de nouvelles cibles antifongiques prometteuses. Nous avons mis au point un ensemble d’outils moléculaires et cellulaires pour accélérer la découverte d’inhibiteurs des bromodomaines BET fongiques, comprenant des essais FRET pour le criblage de composés, des souches de Candida humanisées pour la validation de la spécificité de cible, ainsi que des tests NanoBiT permettant de suivre directement l’inhibition des bromodomaines BET dans des cellules fongiques.
Ce projet de thèse marque la prochaine étape translationnelle de notre programme de recherche. Il exploitera l’approche V-SYNTHES, une stratégie innovante de découverte et de conception de nouvelles molécules thérapeutiques guidée par l'IA, afin de développer des inhibiteurs BET hautement puissants ciblant C. auris. Ces inhibiteurs seront caractérisés par des analyses biophysiques, biochimiques et cellulaires, étudiés en co-cristallographie avec leurs bromodomaines cibles, puis validés pour leur activité spécifique dans C. auris ainsi que pour leur efficacité antifongique dans des modèles animaux d’infection. Ils serviront également à explorer les mécanismes d’émergence de la résistance aux inhibiteurs BET. Ce projet allie une stratégie antifongique originale à une approche méthodologique innovante, offrant un cadre de formation unique à la recherche interdisciplinaire et translationnelle.
Méthodes avancées d'imagerie de diffusion par blocs pour l'étude du développement cérébral fœtal à l'échelle mésoscopique
La seconde moitié de la grossesse est une période extrêmement riche pour le développement cérébral, au cours de laquelle se déroulent des processus clés tels que la neurogenèse, la migration neuronale et la croissance axonale ; des structures transitoires se forment et disparaissent, tandis que le volume cérébral est multiplié par plus de dix. Une technique d'imagerie ex vivo par blocs récemment mise au point à NeuroSpin nous permet d'apporter un regard nouveau sur les tissus cérébraux en développement, en tirant parti de l'IRM à ultra haut champ (11,7 teslas) pour acquérir des images sans précédent de l'ensemble du cerveau à une résolution mésoscopique (100 à 200 µm 3D isotrope) . Les données acquises sont hautement multiparamétriques, comprenant une cartographie quantitative T1, T2 et T2*, ainsi qu'une imagerie pondérée en diffusion à haute résolution angulaire et à plusieurs pondérations (b = 1500, 4500, 8000 s/mm² avec respectivement 25, 60 et 90 directions) à une résolution isotrope de 200 µm.
Afin d'atteindre un tel niveau de détail, un scanner à petit diamètre (diamètre utile de 5 cm) est utilisé pour des acquisitions de longue durée (150 heures par champ de vue). Les cerveaux de plus de 20 semaines de gestation sont trop volumineux et sont donc sectionnés en blocs dont la taille est compatible avec le scanner. Les images des blocs sont recalées à l'aide d'un protocole semi-automatique dédié, puis fusionnées pour reconstruire un ensemble d'images du cerveau entier. Bien que ce protocole nous ait permis d'obtenir des images de bonne qualité sur plusieurs spécimens de cerveaux fœtaux (3 publiés, 3 autres cerveaux en cours à fin 2025), les données d'imagerie de diffusion n’ont pas été complètement analysées : en effet, la nature par blocs des acquisitions pose des défis uniques, notamment en raison de la discontinuité à la frontière entre les blocs, mais aussi des déformations non linéaires des images et de la non-linéarité des gradients de champ magnétique.
Le (la) doctorant(e) sera accueilli(e) au sein de l'équipe inDEV (imagerie des phénotypes neurodéveloppementaux) en étroite collaboration (co-supervision) avec l'équipe Ginkgo, qui est experte dans les méthodes d'imagerie de diffusion et a mis au point la technique d'acquisition par blocs sur un cerveau adulte appelé Chenonceau. Le sujet se situe à l'interface entre l'imagerie, l'algorithmique, et les neurosciences du développement : le travail proposé comprendra le développement et l'évaluation comparative de nouvelles méthodes de traitement dédiées à l’IRM de diffusion par blocs afin d'obtenir une tractographie de haute qualité et d'ajuster des modèles microstructurels de diffusion. Il comprendra également une partie expérimentale, avec une participation à l'acquisition et à la reconstruction de nouveaux cerveaux, à la fois des spécimens typiques et des spécimens pathologiques présentant une agénésie du corps calleux. Enfin, le (la) candidat(e) explorera les applications neuroscientifiques de ce jeu de données sans précédent, qui présente un potentiel exceptionnel pour décrire des processus tels que le développement des voies sous-corticales et des faisceaux associatifs, et pour devenir le premier atlas du cerveau fœtal en développement incluant l’architecture des fibres à l'échelle mésoscopique.