Suivi par imagerie in vivo multiplexée de la dissémination du pathogène et de la dynamique des réponses immunitaires dans un modèle de tuberculose
Cette thèse a pour objectif de mettre en place un suivi multiparamétrique par imagerie médicale à la fois de la colonisation d’un pathogène donné suite à une infection mais également de la dynamique des réponses immunitaires associées à cette infection, le tout à l’échelle de l’organisme entier. Cela pourrait fournir un outil innovant et non invasif permettant de mieux comprendre les liens entre la dynamique dans le temps et dans l’espace des réponses immunitaires et la bio-distribution du pathogène dans l’organisme, et potentiellement fournir de nouveaux biomarqueurs associés à différentes maladies.
Pour ce faire, cette thèse s’appuierait sur la pathologie de la tuberculose qui représente un enjeu majeur de santé publique à ce jour dans le monde. L'objectif principal est de déterminer la relation entre la dissémination de Mycobacterium tuberculosis et les réponses immunitaires associées à travers tout le corps au cours de l'infection tuberculeuse, de l'infection précoce à la tuberculose latente ou active, grâce à des protocoles d'imagerie multiplexée innovants. Le but de cette étude est de fournir des corrélations dans le temps et dans l'espace entre la charge bactérienne locale et plusieurs infiltrations de cellules immunitaires (macrophages activés et sous-ensembles de lymphocytes T) survenant après l'infection et détectées au fil du temps par imagerie. Ces résultats pourraient alors fournir, avec une invasivité minimale, des biomarqueurs prédictifs de la progression de la maladie et pourraient également offrir des informations précieuses sur les cibles immunitaires potentielles pour de futures stratégies préventives ou curatives basées sur la modulation du système immunitaire. Pour ce faire, cette thèse tirerait parti du modèle préclinique de tuberculose chez le primate non humain développé en France et de notre expertise en imagerie in vivo des pathogènes et des cellules immunitaires dans ce modèle. Il est à noter que la caractérisation plus approfondie des cellules immunitaires dans les échantillons d'intérêt (guidés par imagerie) sera évalué par des technologies de transcriptomique spatiale ou unicellulaire sur des échantillons de tissus, afin de fournir des informations supplémentaires sur la physiopathologie de la tuberculose et l'efficacité des traitements potentiels.
Assemblage de la Nitrogénase: Qu'est ce qui distingue une nitrogénase d'une protéine échafaudage
Face aux crises du changement climatique et de la dégradation des sols, il est urgent de trouver des solutions pour réduire les émissions de gaz à effet de serre et la dépendance aux engrais azotés, tout en garantissant des rendements agricoles suffisants pour nourrir une population mondiale croissante. Une solution naturelle réside dans l'utilisation de la nitrogénase, une enzyme bactérienne capable de fixer l’azote atmosphérique en ammoniac, une forme directement assimilable par les plantes. Cependant, la biosynthèse de son cofacteur métallique, le FeMo-co, est un processus complexe nécessitant l’action coordonnée de nombreuses protéines.
L'objectif de cette thèse est de simplifier ce processus en étudiant des systèmes de maturation de la nitrogénase trouvés dans certains organismes, où un nombre réduit de protéines est utilisé, notamment grâce à la combinaison de plusieurs fonctions en une seule. Par une étude structurale et fonctionnelle comparative, nous chercherons à comprendre le rôle précis de chaque élément et comment simplifier ce système tout en conservant une activité optimale. Une telle avancée permettrait d’intégrer la capacité de fixation de l’azote dans les céréales, réduisant ainsi la dépendance aux engrais azotés.
Ce projet est issu d’une collaboration entre des équipes du CEA à l’Institut de Biologie Structurale et du CSIC à Madrid, reconnues pour leur expertise dans l'étude structurale des métalloprotéines ainsi que la biochimie et la génétique de la machinerie d’assemblage de la nitrogénase. Le doctorant bénéficiera d’un environnement scientifique de pointe, propice à une formation complète et enrichissante, pour une carrière future en recherche académique ou en R&D.
Optimisation de détecteurs de rayonnement gamma pour l’imagerie médicale. Tomographie par émission de positrons temps de vol
La tomographie par émission de positrons (TEP) est une technique d'imagerie médicale nucléaire largement utilisée en oncologie et en neurobiologie.
Nous vous proposons de contribuer au développement d’une technologie ambitieuse et brevetée : ClearMind. Le premier prototype est à nos laboratoires. Ce détecteur de photons gamma utilise un cristal monolithique de PbWO4, dans lequel sont produits des photons Cherenkov et de scintillation. Ces photons optiques sont convertis en électrons par une couche photo-électrique et multipliés dans une galette à microcanaux. Les signaux électriques induits sont amplifiés par des amplificateurs gigahertz et numérisés par les modules d'acquisition rapide SAMPIC. La face opposée du cristal sera équipée d'une matrice de photo-détecteur en silicium (SiPM).
Vous travaillerez dans un laboratoire d’instrumentation avancé dans un environnement de physique des particules.
Il s’agira d’abord d’optimiser les « composants » des détecteurs ClearMind, pour parvenir à des performances nominales. Nous travaillerons sur les cristaux scintillants, les interfaces optiques, les couches photo-électriques et les photo-déteceturs rapides associés, les électroniques de lectures.
Il s’agira ensuite de caractériser les performances des détecteurs prototypes sur nos bancs de mesure en développement continu.
Il s’agira enfin de confronter les propriétés mesurées de nos détecteurs à des simulations dédiées (Monté-Carlo sur logiciels Geant4/Gate).
Un effort particulier sera con-sacré au développement de cristaux scintillants ultra-rapides dans le contexte d’une collaboration européenne.