Développement d’une plateforme microfluidique bioanalytique pour quantifier la bio distribution cellulaire d’un médicament
Le mode d'action d’un médicament, ainsi que son efficacité, sont corrélés non seulement à sa capacité à s’accumuler au niveau des tissus pathologiques ciblés, à savoir sa bio distribution tissulaire, mais également à atteindre spécifiquement sa cible moléculaire au sein des cellules. Une accumulation non spécifique d’un médicament dans ces cellules peut être à l’origine d’effets non-désirés, par exemple des effets secondaires lors de chimiothérapies. En d’autres termes, évaluer l’efficacité, la spécificité et l’absence de toxicité d’un médicament nécessite de déterminer précisément et de façon quantitative sa bio distribution cellulaire. Devenus incontournable en oncologie, les conjugués anticorps-médicaments (ADC) permettent une thérapie vectorisée afin de cibler préférentiellement au sein d’une tumeur un sous-ensemble de cellules tumorales exprimant l’antigène reconnu par l’anticorps.
Ces ADC ciblent des cellules tumorales spécifiques exprimant un antigène particulier, limitant ainsi la toxicité pour les tissus sains. Le marquage radioactif des médicaments (3H, 14C) est une méthode clé pour quantifier leur accumulation dans les cellules tumorales et non tumorales, afin d’évaluer la précision du ciblage et éviter les effets secondaires indésirables. Cependant, la détection des faibles émissions de tritium nécessite de nouvelles solutions technologiques. Le projet propose le développement d'une plateforme microfluidique innovante permettant de détecter et quantifier ces isotopes dans des cellules uniques. Cette approche permettra de mieux documenter la distribution des ADC dans des tissus hétérogènes et d’affiner les stratégies thérapeutiques.
Révolutionner l'intervention en milieux complexes : L'IA et les Jumeaux numériques en synergie pour des solutions innovantes et efficaces.
Contexte scientifique
L’exploitation d’équipements complexes, notamment dans le secteur nucléaire, repose sur l’accès rapide et sécurisé à des données hétérogènes. Les avancées en IA générative, combinées aux Jumeaux Numériques (JN), offrent des solutions innovantes pour améliorer les interactions humain-système. Cependant, l’intégration de ces technologies dans des environnements critiques nécessite des approches adaptées pour garantir intuitivité, sécurité et efficacité.
Travail proposé
Cette thèse propose de développer une architecture d’IA générative enrichie par des données métiers et accessible via la réalité mixte, permettant à un opérateur de boite à gants de poser des questions en langage naturel. Les travaux incluent :
1. Une revue de l’état de l’art sur la génération augmentée (RAG), les technologies ASR/TTS et les JN.
2. Le développement et l’intégration d’un chatbot pour l’exploitation nucléaire.
3. L’évaluation des interactions humain-IA et la définition de métriques d’efficacité et d’adoption.
Résultats attendus
Le projet vise à améliorer la sécurité et la productivité grâce à une interaction optimisée et à proposer des guidelines pour l’adoption de ces systèmes dans des environnements critiques.
Optimisation par Intelligence Artificielle de la Caractérisation In-Situ des Radionucléides Bêta Purs en Milieux Complexes
Avant, pendant, après… la caractérisation de l’état radiologique est essentielle à toutes les étapes du scénario de démantèlement d’une installation nucléaire. Peut-on intervenir directement sur place ou faut-il prévoir de la téléopération ? La contamination d’une zone a-t-elle été complètement éliminée ? Dans quelle catégorie classer tel ou tel déchet nucléaire afin d’optimiser sa gestion future ?
Les mesures nucléaires non destructives in-situ ont pour objectif d’évaluer en temps réel l’état radiologique des procédés et équipements d’une installation, tout en répondant à des critères d’efficacité, de sûreté, de flexibilité et de fiabilité et en réduisent les coûts grâce à des analyses rapides, précises et non invasives. Si les techniques de caractérisation des émetteurs gamma sont bien maîtrisées, celles des émetteurs bêta purs restent un défi de taille en raison du faible parcours des électrons dans la matière et du bruit gamma ambiant qui rend la détection in-situ particulièrement complexe.
L’intégration d’outils d’intelligence artificielle (IA), tels que le machine learning ou le deep learning, dans ce domaine ouvre de nouvelles perspectives. Ces technologies permettent d’automatiser l’analyse de grandes quantités de données tout en extrayant des informations complexes difficiles à interpréter manuellement, notamment pour déconvoluer des spectres continus de rayonnements bêta. Les premiers résultats obtenus dans le cadre de la thèse de L. Fleres, ont montré que l’IA peut prédire et quantifier efficacement les radionucléides émetteurs bêta présents dans un mélange. Bien que prometteuse, cette approche testée en conditions de laboratoire, doit encore être qualifiée dans des conditions réelles de terrain.
La thèse proposée vise à poursuivre et perfectionner ces développements. Elle consistera à intégrer de nouveaux algorithmes, d’explorer diverses architectures de réseaux neuronaux, et d’enrichir les bases de données d’apprentissage afin d'améliorer les performances des systèmes actuels pour la caractérisation in-situ des émetteurs bêta. Cela inclura des scénarios où le rapport signal/bruit gamma est défavorable, ou encore la détection de faibles niveaux d’activité en présence de radioactivité naturelle. D'autres axes de recherche incluront la détection des radionucléides à faible énergie et l'adaptation des outils de déconvolution à des détecteurs de grande surface.
La méthodologie de caractérisation développée à l’issue du projet présentera un fort potentiel de valorisation industrielle en particulier dans le domaine de l’assainissement et du démantèlement. Le doctorant intégrera une équipe disposant d’une riche expérience dans la mise en œuvre de techniques et méthodes de caractérisation radiologique non destructive in-situ et aura l’opportunité d’évaluer les solutions proposées sur des chantiers de démantèlement parmi les plus importants au monde.
Profil recherché : Le profil recherché est un(e) candidat(e) issu(e) d’une école d’ingénieurs ou d’un MASTER M2 avec de bonnes connaissances en mesure nucléaire en particulier des phénomènes physiques liés aux interactions des rayonnements ionisants avec la matière. Des compétences vis-à-vis des méthodes statistiques de traitement de données et en programmation informatique (Pyhton, C++) seraint également appréciées.
Simulation du comportement des poudres cohésives : lien entre l’échelle atomique et l’échelle granulaire
Le combustible nucléaire est fabriqué par un procédé de métallurgie des poudres mettant en œuvre différentes étapes de préparation du milieu granulaire (broyage, mélange), de pressage et de frittage. Les poudres mises en œuvre lors de ces étapes présente une cohésion importante entre les grains rendant son comportement à l’écoulement complexe. La prédiction du comportement de la poudre est un enjeu industriel crucial pour pouvoir s’adapter rapidement à un changement de matière première, optimiser la qualité du produit et améliorer les cadences de production.
Cette thèse vise à établir le lien entre les propriétés des poudres et leur aptitude à l'écoulement et au pressage. La cohésion entre les grains de poudre est un facteur clé influençant l'écoulement et la densification des matériaux granulaires. Elle est déterminée par plusieurs forces interparticulaires, telles que les forces de van der Waals, les interactions capillaires, et les forces électrostatiques. Comprendre ces interactions à une échelle atomique est essentiel pour prédire et modéliser le comportement des poudres. Cette thèse cherche à adresser deux questions : Comment les propriétés de surface des grains à l'échelle atomique influencent-elles la force de cohésion à l'échelle des grains composant la poudre ? Et, comment passer de l'échelle atomique à l'échelle du grain pour simuler de manière réaliste les poudres ?
Les approches de simulation multi-échelles permettent de relier les phénomènes microscopiques aux comportements macroscopiques des matériaux granulaires. Les simulations DEM (Discrete Element Method) actuelles intègrent rarement les interactions élémentaires telles que les forces de van der Waals, électrostatiques et capillaires dans les lois de contact. Des travaux de thèse récents (1) (2) ont exploré l'effet de la cohésion avec une approche simplifiée où la cohésion est prise en compte comme une force d’attraction ou une énergie de cohésion. Les méthodes de simulation de type Dynamique Moléculaire (MD) ou Coarse-graining permettent de simuler le comportement du matériau à une échelle inférieure à partir de ces propriétés structurelles et chimiques locales. Une meilleure compréhension de la cohésion à petite échelle permettra d'améliorer la prédictivité des simulations DEM et de mieux comprendre le lien entre les propriétés des poudres et leur comportement global.
L’objectif principal de cette thèse est de mieux comprendre les liens entre les interactions à l'échelle atomique et la cohésion à l'échelle des grains et d’en évaluer les conséquences pour les simulations de pressage et de l’écoulement des poudres.
L'un des principaux défis de ce projet réside dans la création de lois de contact DEM qui intègrent les interactions complexes à l'échelle atomique. Cela nécessite une collaboration étroite entre les experts en simulation atomistiques et ceux en modélisation DEM. De plus, il est crucial de valider ces modèles par des comparaisons avec des expériences et des observations afin de garantir leur précision et leur applicabilité aux procédés industriels.
Le doctorant sera accueilli au sein de l'institut IRESNE (CEA-Cadarache) dans le Laboratoire des Méthodes numériques et Composants physiques de la plateforme PLEIADES du Département d’Etude des Combustibles et collaborera avec le Laboratoire de Modélisation du Comportement des Combustibles. Il bénéficiera d’un environnement faisant appel à des outils d’investigation de pointe sur le plan de la modélisation-simulation et d’un environnement collaboratif avec Le Laboratoire de Mécanique et Génie Civil de l’Université de Montpellier.
Références
1. Sonzogni, Max. Modélisation du calandrage des électrodes Li-ion en tant que matériau granulaire cohésif : des propriétés des grains aux performances de l'électrode. s.l. : Thèse, 2023.
2. Tran, Trieu-Duy. Cohesive strength and bonding structure of agglomerates composed. 2023.
Simulations mésoscopiques et développement de modèles simplifiés pour le comportement mécanique des bétons irradiés
Dans les centrales nucléaires, le puits de cuve en béton sert de support pour la cuve du réacteur et d’écran de protection contre les radiations. A long terme, l’exposition à des radiations neutroniques peut causer une expansion des granulats du béton par amorphisation, et provoquer une microfissuration et une dégradation de ses propriétés mécaniques. Cette problématique est importante dans les études visant à prolonger la durée de vie des centrales. À l’échelle mésoscopique, ces phénomènes peuvent être modélisés en dissociant le comportement des granulats, de la matrice cimentaire, et des interfaces entre ces phases. Cependant, il est difficile de décrire l’initiation et la propagation des microfissures dans de tels systèmes multi-fissurés hétérogènes complexes. L'objectif de cette thèse, menée dans le cadre d’un projet ANR franco-tchèque, est de développer un outil de simulation numérique performant pour analyser les effets de l’irradiation neutronique sur le béton à l’échelle mésoscopique. Une approche couplée thermo-hydro-mécanique dans laquelle le comportement de la matrice prendra en compte retrait, fluage et microfissuration sera utilisée. Les simulations seront validées à partir de données expérimentales obtenues sur des échantillons testés, et l’outil numérique permettra par la suite d’estimer l’impact de différents facteurs sur le comportement et les performances du béton soumis à une irradiation neutronique.
Ce projet de recherche s'adresse à un doctorant souhaitant développer ses compétences en science des matériaux, avec une forte composante en modélisation et simulations numériques multiphysiques et multi-échelles.
Structuration 3D complexes à base d’origamis d’ADN
L'évolution rapide des nouvelles technologies, telles que les voitures autonomes ou les énergies renouvelables, nécessite la réalisation de structures de plus en plus complexes. Pour cela, il existe aujourd’hui de nombreuses techniques de structuration de surface. En microélectronique, la lithographie optique est la méthode de référence permettant d’obtenir des motifs micro- et nanométriques. Cependant, elle reste limitée dans la diversité des formes réalisables.
Au cours des dernières années, une approche prometteuse a été développée au sein des laboratoires du CBS (INSERM à Montpellier) et CEA Leti (Grenoble) : l’assemblage des origamis d'ADN. Cette technologie exploite les propriétés d'auto-assemblage de cette chaine de polymères qu’est l’origami ADN. L’organisation des origamis d’ADN de taille nanométrique permet de former in fine des structures d’une dimension micrométrique. L'objectif de cette thèse est d'explorer de nouvelles perspectives en combinant des origamis 2D et 3D pour créer des structures inédites. Ces motifs pouvant présenter un grand intérêt pour des applications dans les domaines tel que l’optique ou encore l’énergie.
Modélisation du ‘’Joint Oxyde-Gaine’’ et de la corrosion interne de gaine dans GERMINAL à partir des résultats issus de différentes techniques de caractérisation expérimentale
Ce sujet de thèse s’inscrit dans le cadre des études sur le comportement physico-chimique en conditions d’irradiation du combustible « oxyde d’uranium et de plutonium » actuellement envisagé pour les futurs réacteurs nucléaires de 4ème génération. Du fait de son régime thermique particulièrement élevé au cours de son séjour en réacteur, le combustible des réacteurs à neutrons rapides est le lieu de divers phénomènes de transformations physiques et chimiques. Ces phénomènes peuvent affecter significativement le comportement de l’élément combustible dans son ensemble, mais on assiste en particulier à deux phénomènes spécifiques à ce type de combustible ayant lieu à moyen et fort taux de combustion :
- La formation par évaporation-condensation d’une couche de composés de produits de fission localisée entre la surface externe de la pastille et la face interne de la gaine à taux de combustion moyen, dénommée JOG pour Joint Oxyde Gaine ;
- La formation d’une couche composée de produits de fission et des éléments constitutifs de l’acier de gainage sur la face interne de la gaine à fort taux de combustion issue de la ROG (Réaction Oxyde-Gaine).
L’apparition successive ou conjointe de ces deux phénomènes est un facteur limitant pour les taux de combustion. Aussi, il est important de pouvoir estimer de manière assez précise la composition chimique de la pastille combustible et du jeu pastille-gaine au cours de l’irradiation. De précédents travaux expérimentaux été confortées par des calculs thermodynamiques qui avait conduit à supposer que le JOG était principalement constitué de Cs2MoO4, avec également la présence d’autres éléments tels que le tellure ou le baryum. Malgré tout, il n’y avait pas eu de mise en évidence directe de la présence de ce composé. Or récemment, des caractérisations expérimentales réalisées dans le cadre d’une thèse en cours ont permis d’obtenir des mesures quantitatives des éléments chimiques et de confirmer que le JOG était principalement constitué de Cs, Mo et d’O mais aussi d’I et Ba répartis dans plusieurs phases. D’autres éléments ont été détectés et mesurés dans des zones localisées, à savoir du Te, du Zr ainsi que de l’U et du Pu. En ce qui concerne la corrosion, des phases à base de Fe, Te et Pd ont été observées, ainsi que la présence conjointe de Cr et d’O.
En parallèle, un travail de modélisation de la redistribution axiale du césium a été initié en vue d’une amélioration de la description actuellement adoptée dans GERMINAL, l’outil de calcul scientifique (OCS) dédié au calcul du comportement thermomécanique et physico-chimique du combustible des réacteurs de 4ème génération irradié en conditions nominales et/ou incidentelles. En effet, l’inventaire en éléments chimiques à une cote axiale donnée intervient au premier ordre sur l’épaisseur de JOG et l’épaisseur de ROG calculée.
L’objectif du sujet de thèse consiste à améliorer la description et la modélisation de la formation du JOG et de la ROG dans l’outil de calcul scientifique (OCS) GERMINAL.
Pour ce faire, les recherches seront développées sur trois axes :
- Approfondissement de la méthodologie de migration radiale adoptée dans le code GERMINAL via la comparaison avec les résultats expérimentaux récemment obtenus. Celle-ci repose sur un couplage avec un module de thermochimie où plusieurs hypothèses de relâchement des produits de fission volatils créés dans la pastille vers le jeu pastille-gaine peuvent être considérées.
- Poursuite du développement du modèle de redistribution axiale du césium et par extension des produits de fission volatils afin d’aboutir à une première implémentation dans le code GERMINAL pour test et validation préliminaire par comparaison avec les résultats expérimentaux,
- Enfin, des calculs thermodynamiques visant à déterminer la nature et la quantité locale des phases chimiques formées dans la pastille combustible ainsi que des phases constitutives du JOG et de la ROG seront effectués à partir des inventaires axiaux évalués par le code GERMINAL.
Ainsi, il sera possible de pouvoir évaluer de manière plus précise la composition chimique du combustible irradié, du JOG et des produits de la ROG en fonction du taux de combustion via l’OCS GERMINAL en fonction du temps aux différentes localisations radiales et axiales.
Le doctorant sera intégré dans le service d’étude et de simulation du comportement du combustible qui dispose ou développe des outils de simulation variés (Département d'études des combustibles, Institut IRESNE (CEA Cadarache). Il interagira également avec le laboratoire de caractérisation et d’étude des propriétés des combustibles (SA3E/LCPC) d’où sont issues l’essentiel des données expérimentales actuellement disponibles sur le JOG et la ROG. Par ailleurs, des collaborations de type académiques ou internationales sont envisageables, notamment dans le cadre de l’OCDE/AEN avec le développement de la base de données thermodynamiques TAFID. Elles permettront au doctorant de valoriser les compétences qu’il aura acquises dans le domaine de la caractérisation des matériaux nucléaires ainsi que dans celui du calcul thermodynamique et de la simulation du comportement physico-chimique du combustible nucléaire irradié.
Conception et développement d’algorithmes asynchrones pour la résolution de l’équation du transport des neutrons sur des architectures massivement parallèles et hétérogènes
Cette proposition de thèse s’inscrit dans le cadre de la résolution numérique d’équations aux dérivées partielles par le biais d’une discrétisation des variables. Elle s’intéresse, dans un formalisme d’éléments finis, à travailler sur la conception d’algorithmes au travers de modèles de programmation parallèle et asynchrone pour la résolution de ces équations.
Le cadre industriel applicatif est la résolution de l’équation de Boltzmann appliquée au transport des neutrons dans le cœur d’un réacteur nucléaire. Dans ce contexte, beaucoup de codes modernes de simulations’appuient sur une discrétisation par éléments finis (plus précisément, un schéma Galerkin discontinu décentré amont) pour des maillages cartésiens ou hexagonaux du domaine spatial. L’intérêt de ce travail de thèse prolonge des travaux précédents pour explorer leur extension dans un cadre d’architecture distribuée qui n’ont pas été abordé jusque-là dans notre contexte. Il s’agira de coupler des stratégies algorithmiques et numériques pour la résolution du problème à un modèle de programmation qui expose du parallélisme asynchrone.
Ce sujet s’inscrit dans le cadre de la simulation numérique des réacteurs nucléaires. Ces simulations multiphysiques coûteuses requièrent le calcul du transport des neutrons en cinétique qui peuvent être associées à des transitoires de puissance violents. La stratégie de recherche adopté pour cette thèse permettra de gagner en coût de calcul, et alliée à un modèle massivement parallèle, peut définir les contours d’un solveur neutronique efficace pour ces problèmes multiphysiques.
Un travail réussi dans le cadre de cette thèse permettra à l’étudiant de prétendre à un poste de recherche en simulation et analyse numérique de problèmes physiques complexes, par-delà la seule physique des réacteurs nucléaires.
Les super-réseaux pour la caractérisation de la diffusion sous irradiation à l’échelle atomique
Les alliages métalliques utilisés dans les applications nucléaires sont soumis à des températures relativement basses (inférieures à 450°C) pendant des temps importants (supérieurs à 10 ans). A ces températures, les cinétiques de transformation des microstructures contrôlées par la diffusion sont lentes. L’apparition de certaines phases indésirables, susceptibles de fragiliser le matériau, peut survenir après plusieurs années de service. Les coefficients de diffusion jouent donc un rôle crucial en tant que données d'entrée pour modéliser l'évolution de ces microstructures à l’aide de modèles phénoménologiques. Or, la détermination expérimentale des coefficients de diffusion à basse température (T < 600°C) est extrêmement délicate, notamment en raison de la nécessité de caractériser des longueurs de diffusion nanométriques, une difficulté accrue en présence d'irradiation.
Avec le développement de l’analyse chimique en microscopie électronique en transmission (MET) et de la sonde atomique tomographique (SAT), il est désormais possible d’accéder expérimentalement à de très faibles longueurs de diffusion et donc de déterminer des coefficients de diffusion à basse température à l’aide de super-réseaux, qui sont des empilements de couches nanométriques de compositions chimiques différentes. On peut même caractériser l’effet de l’irradiation sur la diffusion en réalisant des irradiations aux ions, permettant de simuler les modifications causées par l’irradiation neutronique sans activer les matériaux. L’objectif de la thèse porte sur le développement d’une méthodologie et la caractérisation de la diffusion hors et sous irradiation dans un système ternaire d’intérêt (Ni–Cr–Fe), représentatif des aciers et des alliages à haute entropie envisagés dans l’industrie nucléaire.
Ce sujet de thèse est une opportunité de travailler avec des techniques expérimentales de pointe, en étroite collaboration avec une équipe de théoriciens du même département, ainsi qu’avec des équipes spécialisées dans l’élaboration de super-réseaux de l’UTBM à Belfort et du CINAM à Marseille.
Apport de l’IA sur les calculs neutroniques déterministes de réacteurs SMR-REP pilotés en eau claire
Face aux enjeux climatiques, la recherche d'énergies propres et fiables se concentre sur le développement de petits réacteurs modulaires à eau sous pression (SMR de type REP), d’une puissance de 50 à 1000 MWth, qui visent à décarboner la production d'électricité et de chaleur dans la prochaine décennie. En comparaison des réacteurs en exploitation, leur taille réduite peut permettre de simplifier leur conception en n'utilisant pas de bore soluble dans l’eau du circuit primaire. Le pilotage repose alors principalement sur le niveau d’insertion des barres absorbantes, qui perturbent la distribution spatiale de puissance lorsqu’elles sont fortement insérées, ce qui provoque des pics de puissance plus prononcés que dans un cœur géré au bore soluble, et complique la gestion de la réactivité. Estimer correctement ces paramètres pose alors des défis en matière de modélisation neutronique, en particulier les effets de l’historique d’insertion des absorbants sur l’évolution isotopique du combustible. Une thèse achevée en 2022 a exploré ces effets à l’aide d’un modèle neutronique analytique, mais des difficultés subsistent car les mouvements d’absorbants neutroniques ne sont pas les seuls phénomènes à influer sur le spectre neutronique. La thèse proposée cherche à développer une méthode alternative qui permette de gagner en robustesse, tout en cherchant à réduire encore les biais de calculs. Une analyse de sensibilité sera réalisée pour identifier les paramètres clés, permettant de créer un méta-modèle utilisant l'intelligence artificielle pour corriger les biais des modèles existants. Ce projet, en collaboration avec l'IRSN et le CEA, permettra d'acquérir une expertise en physique des réacteurs, en simulations numériques et en machine learning.
Le travail de thèse sera effectué 18 mois au CEA de Cadarache et 18 mois à l’IRSN de Fontenay-aux-Roses.