Architecture d'un système de tomoscintigraphie préclinique
L’imagerie médicale est une source majeure d’innovations offrant un potentiel remarquable pour relever les nouveaux défis posés par la médecine de précision. En particulier les approches théranostiques, mêlant diagnostic et thérapie peuvent être personnalisées pour chaque patient.
Dans ce cadre, le CEA-Leti propose un sujet de thèse visant à développer un imageur tomoscintigraphique préclinique dédié, capable de fournir les performances requises pour le développement de nouveaux radiopharmaceutiques (spectrométrie, résolution spatiale et sensibilité élevée). Le laboratoire dispose en effet d’une expertise reconnue dans les détecteurs semi-conducteurs à base de CZT (Tellurure de Cadmium-Zinc) qui offrent une meilleure résolution spatiale et énergétique que les scintillateurs utilisés dans la plupart des systèmes actuels. Ces détecteurs ouvrent de nouvelles perspectives pour l’imagerie d’émission, telles que l'exploitation de l'imagerie Compton, l'imagerie multi-isotopique et le gain en contraste.
Le ou la candidate aura a prendre en charge :
1. L'étude de l'état de l'art en imagerie tomoscintigraphique préclinique pour participer à la spécification système et aider à définir une architecture de système.
2. La simulation de l'architecture par Monte-Carlo et l'optimisation des paramètres libres.
3. La conception et la fabrication d'un prototype avec l'aide de l'équipe d'ingénieurs.
4. Le test et la validation en imagerie, en utilisant les logiciels d'acquisition et reconstruction fournis par l'équipe.
Le doctorat se déroulera au sein d'un laboratoire d'instrumentation équipé en électroniques, détecteurs, mécaniques de motorisation, sources, logiciels d'acquisition, traitement et reconstruction. Le ou la doctorante collaborera avec le centre clinique et préclinique de l'hôpital d'Orsay pour conduire des tests d'imagerie sur fantômes et animaux.
Exploration non-invasive de la microstructure du cervelet par résonance magnétique
Pour mieux diagnostiquer et suivre l’évolution des maladies du cerveau, il est nécessaire de développer des “biopsies non-invasives”, afin d’accéder à l’état des types cellulaires constituant le tissu cérébral et sa composition, sans ouvrir la boîte crânienne. Les efforts de recherche en imagerie par résonance magnétique (IRM) visent à relever ce défi, mais ils manquent souvent de spécificité cellulaire à cause de la nature ubiquitaire de l’eau. La spectroscopie par résonance magnétique pondérée en diffusion (dMRS) mesure, dans une région donnée, la diffusion de molécules intracellulaires et partiellement spécifiques. Elle dessine une base solide pour accéder aux différents types cellulaires de manière non-invasive. Parmi les questions d’intérêt, séparer les contributions au signal des différents neurones du cervelet contribuerait à suivre et comprendre les troubles ataxiques et neurodéveloppementaux. Le cervelet ne représente que 10% du volume du cerveau, mais contient plus de la moitié de ses neurones, dont notamment les cellules de Purkinje, grandes et très complexes, et les cellules granulaires, petites et rondes, ayant des fonctions et un métabolisme très différents. Le projet de thèse a pour objectif de dissocier la contribution au signal de ces cellules grâce à des stratégies complémentaires: une approche classique de la dMRS augmentée d’une approche quantique, tout en confrontant ces développements à l’état de l’art des méthodes de l’IRM de la microstructure.
Microscopie de fluctuations pour l’imagerie fonctionnelle d’organoïdes
La microscopie à contraste de phase et la microscopie de fluorescence sont les deux piliers de l’imagerie biologique moderne. Le contraste de phase révèle la morphologie de l’échantillon, tandis que le marquage fluorescent apporte la spécificité au processus d’intérêt. Dans les deux cas l’image est la valeur moyenne du signal mesuré. Dans cette thèse il est proposé de s’intéresser non pas à la valeur moyenne, mais aux fluctuations observées en contraste de phase. Ce nouveau contraste sera appelé imagerie de fluctuations. Les fluctuations proviennent des phénomènes de transport actif et passif caractérisant la machinerie cellulaire, et on peut penser que le niveau de fluctuations est corrélé à l’activité cellulaire. L’objectif de la thèse est de détecter les fluctuations en contraste de phase, de les quantifier et de les relier à l’aide de méthodes d’apprentissage automatique à un processus d’intérêt. L’objet d’étude sera l’activation des lymphocytes qui est un paramètre critique pour la surveillance du rejet chez certains patients atteints de diabète de type 1 ayant subi une greffe d’îlots de Langerhans. L’imagerie de fluctuation permettrait un suivi sans marquage, simplifiant le protocole de surveillance. Le travail attendu est (i) l’optimisation d’un microscope à contraste de phase pour détecter les fluctuations, (ii) l’analyse de séquences d’images pour les quantifier, et (iii) la mise en œuvre de la méthode développée sur divers modèles biologiques dont certains seront des organes de pancréas sur puce. Cette thèse à la frontière entre instrumentation, biophysique et biologie s’adresse à un(e) étudiant(e) avec une formation en optique, physique ou équivalent, avec de bonnes connaissances en traitement d’images et un fort intérêt pour les applications en biologie-santé.
Imagerie de contraste de phase différentiel à base de capteur d'image
La bioproduction de médicament est en plein essor et consiste à faire produire par des cellules les molécules d’intérêt. Pour cela, un suivit de la culture et de l’état des cellules est nécessaire. L’imagerie de phase quantitative par holographie est une méthode optique sans marquage qui a déjà démontré sa capacité à mesure la concentration et la viabilité des cellules cultivées. Toutefois l’implémentation de cette technique dans un bioréacteur se confronte à plusieurs difficultés liées à la forte concentration des cellules. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles méthodes d’imagerie de phase quantitative comme l’imagerie par contraste de phase différentiel. L’objectif de la thèse est de développer cette technique avec l’utilisation d’un capteur d’image particulier dont un prototype a été réalisé au CEA-LETI. Le doctorant utilisera ce nouveau capteur et développera les algorithmes de reconstruction et de traitement d’images. Il identifiera également les points limitant du prototype actuel et définira les spécifications d’un second prototype qui sera réalisé au CEA-LETI. Enfin il se projettera dans la réalisation d’une sonde in-line, plongée dans le bioréacteur.
Jonctions Tunnel Magnétiques aux limites
L'électronique de spin, grâce au degré de liberté supplémentaire apporté par le spin de l'électron, permet de déployer une physique du magnétisme à petite échelle très riche, mais également d'apporter des solutions technologiques de ruptures dans le domaine de la microélectronique (stockage, mémoire, logique...) ainsi que pour la mesure du champ magnétique.
Dans le domaine des sciences du vivant et de la santé, des dispositifs à base de magnétorésistance géante (GMR) ont fait la démonstration de la possibilité de mesurer à échelle locale les champs très faibles produits par les cellules excitables (Caruso et al, Neuron 2017, Klein et al, Journal of Neurophysiology 2025).
La mesure de l'information contenue dans la composante magnétique associée aux courants neuronaux (ou magnétophysiologie) peut en principe donner un descriptif du paysage neuronal dynamique, directionnel et différentiant. Elle pourrait ouvrir la voie à de nouvelles modalités dans les implants, grâce à leur immunité à la gliose et à leur longévité.
Le verrou actuel est la très petite amplitude du signal produit (<1nT) qui nécessite de moyenner le signal pour le détecter.
Les magnéto-résistances tunnel (TMR), dans lesquelles est mesuré un courant tunnel polarisé en spin, présentent des performances de sensibilité de plus d'un ordre de grandeur par rapport au GMR. Elles présentent cependant actuellement un niveau de bruit à basse fréquence trop élevée pour en tirer tout le bénéfice, notamment dans le cadre de la mesure de signaux biologiques.
L'objectif de cette thèse est de repousser les limites actuelles des TMR, en réduisant le bruit à basse fréquence, pour les positionner comme capteurs de rupture pour la mesure de signaux très faibles, et pour leur potentiel d'amplificateur de petits signaux.
Pour atteindre cet objectif, une première voie reposant sur l'exploration des matériaux composant la jonction tunnel, en particulier ceux de la couche magnétique dite libre, ou sur l'amélioration de la cristallinité de la barrière tunnel, sera déployée. Une seconde voie, consistant à étudier les propriétés intrinsèques du bruit à basse fréquence, en particulier dans des limites jusque-là inexplorées, en très basses températures où les mécanismes intrinsèques sont atteints, permettra de guider les solutions les plus prometteuses.
Enfin, les structures et approches les plus avancées sur l'état de l'art ainsi obtenues seront intégrées à des dispositifs permettant d'une part d'avoir des briques de base pour au delà de l'état de l'art et offrant de nouvelles possibilité pour les applications de l'électronique de spin. D'autre part, ces éléments seront intégrés à des systèmes pour la cartographie en 2D (voire 3D) de l'activité d'un système biologique global (réseau neuronal) et d’évaluer les capacités pour des cas cliniques (comme l’épilepsie ou la réhabilitation motrice).
Il est à noter que ces TMR améliorées pourront avoir d’autres applications dans les domaines d’instrumentation physique, de contrôle non destructif ou d’imagerie magnétique.
Développement d’un système d’analyse par nanopore solide intégré
L’identification d’objets biologiques d’intérêt (ADN, ARN, protéines…) est rarement possible sur le terrain car elle demande des équipements encombrants, sensibles et/ou basés sur des consommables spécifiques difficiles d’accès ou de conservation. Pour se libérer de ces contraintes nous souhaitons développer une plateforme basée sur la technologie des nanopores solides qui pourrait s’adapter à de nombreux analytes de manière portable et agnostique.
On obtient un nanopore en perçant un trou nanométrique dans une membrane ultrafine de diélectrique grâce à un faisceau d’électrons par exemple. En exposant chaque face de cette membrane à un électrolyte et en appliquant une différence de potentiel de part et d’autre du pore on peut y faire passer un courant ionique mesurable. Quand une particule vient à passer à travers le pore elle modifie ce courant ionique ce qui nous donne des indications sur sa taille, sa charge, sa conformation.
Pour obtenir des résultats fiables avec cette technique il faut pouvoir contrôler chaque élément intervenant dans l’obtention du signal : le diélectrique et le nanopore ; le circuit électronique d’acquisition de ces signaux ; le circuit d’intégration fluidique et le programme d’interprétation des traces de courant. En partant du système le plus simple possible, le candidat devra faire avancer ces différentes thématiques, dans le cadre du séquençage de protéines, en s’appuyant sur les expertises au sein du Leti comme du laboratoire du Lambe.
Mesure optique intradermique via des microaiguilles instrumentées
Le cortisol, joue un rôle central dans la régulation du cycle circadien et dans de nombreux processus physiologiques essentiels tels que le métabolisme énergétique et la réponse immunitaire. La surveillance conventionnelle du cortisol repose sur des prélèvements sanguins ou salivaires ponctuels, qui ne reflètent pas fidèlement la dynamique temporelle de sa sécrétion. Il devient donc nécessaire de développer des approches innovantes permettant une mesure continue, peu invasive et fiable de la concentration de cortisol chez les patients.
Le projet doctoral vise à développer une instrumentation originale optique couplée à des microaiguilles fonctionnalisées avec des aptamères fluorescents pour le suivi de cortisol intradermique, de manière continue, minimalement invasive et sans prélèvement. Dans ce cadre, le doctorant aura pour mission de concevoir et de dimensionner les futures microaiguilles optiques destinées à la détection du cortisol. De mettre en place des dispositifs expérimentaux nécessaires à la caractérisation des microaiguilles optiques fabriquées au sein du département et de tester les performances des microaiguilles dans un environnement représentatif. Enfin, le doctorant développera une méthodologie complète de traitement et d’analyse des données afin d’identifier les paramètres clés permettant d’établir un lien quantitatif entre les signaux collectés et la concentration en cortisol. L’ensemble de ces travaux contribuera à la mise au point d’un dispositif de mesure innovant basé sur les technologies de rupture d’émission et de détection optiques disponibles au CEA-LETI, combinant précision, sensibilité, compacité et donc compatibilité avec une utilisation in vivo.
Développement et monitoring multiparamétrique d’un modèle microfluidique sur puce de la barrière hémato-encéphalique
La barrière hémato-encéphalique (BHE) assure la protection du cerveau en contrôlant les échanges entre le sang et le tissu nerveux. Cependant, les modèles actuels peinent à reproduire fidèlement sa complexité. Cette thèse vise à développer puis à évaluer un nouveau modèle microfluidique de BHE sur puce intégrant un système de monitoring en temps réel combinant mesures optiques et électriques en simultané. Le dispositif permettra d’étudier la perméabilité, la résistance transendothéliale et la réponse cellulaire à divers stimuli pharmacologiques ou toxiques. En combinant microtechnologies, co-cultures cellulaires et capteurs intégrés, cet avatar biologique offrira une approche plus physiologique et dynamique que les systèmes in vitro classiques permettant d’améliorer la compréhension des phénomènes de diffusion/perméation des molécules thérapeutiques. Ce projet contribuera au développement d’outils prédictifs pour la neuropharmacologie, la toxicologie et la recherche sur les maladies neurodégénératives.
Super-résolution des images d'IRM cérébrale : de la recherche à la clinique grâce aux approches d’apprentissage automatique.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale est une modalité de référence pour le diagnostic des pathologies neurologiques. L’acquisition d’images haute résolution (HR) reste toutefois limitée en pratique clinique en raison des contraintes de temps d'occupation scanner, de confort des patients, et de corruption des images par le mouvement des patients. Le gain de signal apporté par la montée du champ magnétique permet d'augmenter la résolution spatiale des images pour un temps d'acquisition donné. Ce projet vise à tirer parti de la haute résolution atteignable avec l'IRM 11.7T Iseult, actuellement la plus puissante au monde, pour entraîner des modèles de super-résolution (SR) basés sur un apprentissage automatique, dans le but d’améliorer la résolution spatiale des images 3T couramment utilisées en clinique. Dans les approches existantes, les modèles sont entraînés majoritairement à partir d'images issues de bases de données publiques, en faisant correspondre des paires d'images haute et basse résolution, les données basse résolution étant générées de manière synthétique. Ici, nous exploiterons un jeu de données réel constitué d'images acquises à 3T et 11.7T sur une même cohorte, ce qui garantit une plus grande fidélité anatomique et permet une évaluation rigoureuse du risque d'hallucination, c'est-à-dire de générer de faux détails anatomiques susceptibles d'être mal interprétés par le praticien. Ce projet s’articulera en plusieurs étapes : il s'agira d'abord d'améliorer la qualité des images produites à 11.7T (notamment par la correction du mouvement et des artefacts présents sur les images d'Iseult), puis d'acquérir des images à 3T et 11.7T, de développer et valider des modèles de SR, et enfin d'évaluer leur performance sur des bases de données publiques. Ce travail ouvre la voie à une intégration fiable des méthodes de SR dans la pratique clinique, en permettant de manière indirecte aux IRM conventionnelles de bénéficier des performances uniques d'Iseult.
Optimisation de détecteurs de rayonnement gamma pour l’imagerie médicale. Tomographie par émission de positrons temps de vol
Introduction
Les technologies innovantes d’imagerie fonctionnelles contribuent à la priorité sur les Médecines du Futur du CEA. La tomographie par émission de positrons (TEP) est une technique d'imagerie médicale nucléaire largement utilisée en oncologie et en neurobiologie.
La désintégration du traceur radioactif émet des positrons, qui s'annihilent en deux photons de 511 keV. Ces photons sont détectées en coïncidence et utilisées pour reconstituer la distribution de l'activité du traceur dans le corps du patient.
Nous vous proposons de contribuer au développement d’une technologie ambitieuse et brevetée : ClearMind. Le premier prototype est à nos laboratoires. Ce détecteur de photons gamma utilise un scintillant cristal monolithique de haute densité et grand Z, dans lequel sont produits des photons Cherenkov et de scintillation. Ces photons optiques sont convertis en électrons par une couche photo-électrique et multipliés dans une galette à microcanaux. Les signaux électriques induits sont amplifiés par des amplificateurs gigahertz et numérisés par les modules d'acquisition rapide SAMPIC. La face opposée du cristal sera équipée d'une matrice de photo-détecteur en silicium (SiPM).
Aujourd’hui nous disposons d’un premier prototype. Nous travaillons a en construire deux supplémentaires.
Le travail proposé
Vous travaillerez dans un laboratoire d’instrumentation avancé dans un environnement de physique des particules.
Il s’agira d’abord d’optimiser les « composants » des détecteurs ClearMind, pour parvenir à des performances nominales. Nous travaillerons sur les cristaux scintillants, les interfaces optiques, les couches photo-électriques et les photo-détecteurs rapides associés (MCP-PMT et SiPM), les électroniques de lectures.
Il s’agira ensuite de caractériser les performances des détecteurs prototypes sur nos bancs de mesure en développement continu. Les données acquises seront interprétées au moyen de logiciels d’analyse « maison » écris en langage C++ et/ou Python.
Il s’agira enfin de confronter les propriétés mesurées de nos détecteurs à des simulations dédiées (Monté-Carlo sur logiciels Geant4/Gate).
Un effort particulier sera con-sacré au développement de cristaux scintillants ultra-rapides dans le contexte d’une collaboration européenne.
Supervision
Le candidat retenu travaillera sous la supervision conjointe de Dominique Yvon et Viatcheslav Sharyy DRF/ IRFU & BIOMAPS. Le groupe CaLIPSO de l'IRFU & BIOMAPS est spécialisé dans le développement et la caractérisation de détecteurs TEP innovant. Dans le cadre du projet, nous avons une étroite collaboration avec le l’IJCLabs d’Orsay, qui développe nos électroniques de lecture et d’acquisition, le CEA/DM2S qui travaille notamment sur des algorithmes d'IA de confiance, le CPPM de Marseille, qui évalue nos détecteurs dans des conditions d’acquisition d’imagerie TEP et l’UMR BIOMAPS (CEA/SHFJ), travaillant sur les algorithmes de calculs d’image.
Exigences
Des connaissances en physique de l’interaction particules-matière, de la radioactivité et des principes des détecteurs de particules sont indispensables. Un goût prononcé pour l’instrumentation et le travail de laboratoire est recommandé. Il est important d'avoir des compétences de base en programmation, par exemple C++, logiciel de simulation physique Gate/Geant4.
Compétences acquises
Bonne connaissance des technologies de pointe des détecteurs de particules et des tomographes à émission de positrons. Principes et techniques de simulation de l'interaction des particules-matière et les systèmes de détection. Analyse de données complexes.
Contact
Dominique Yvon, dominique.yvon@cea.fr
Viatcheslav Sharyy, viatcheslav.sharyy@cea.fr