La technologie olfactive (Qi – Wei) : une inspiration chinoise pour l’écotechnologie

La spécificité de la pensée chinoise de la technologie fait l'objet de débats philosophiques récurrents depuis le début du XXe siècle. Cette discussion souligne l'originalité du rapport sensoriel à la nature s'exprimant dans l'écriture et la culture chinoise. "La technologie olfactive (Qi – Wei) : une inspiration chinoise pour l’écotechnologie" explore l'hypothèse qu'une philosophie des techniques, d'inspiration chinoise mais ouverte aux autres cultures, peut renouveler la réflexion sur la technologie dans son rapport à l'environnement à partir du paradigme de l’olfaction (Wei).
Cette approche s'appuie sur une analyse de la pensée chinoise traditionnelle développée par des philosophes chinois contemporains, en particulier Gong Huanan, et montre son influence sur la pensée technologique chinoise actuelle. Cette recherche s'appuie aussi sur les travaux de spécialistes de l’olfaction, ainsi que sur des philosophes occidentaux de la technique, de la science et de l’imaginaire (tels que Gilbert Simondon, Gaston Bachelard et Dominique Lestel).
L'enjeu scientifique premier consiste à restituer le paradigme olfactif de la pensée technologique chinoise pour examiner son rapport à l'environnement, afin de développer dans un second temps une réflexion écotechnologique transculturelle. A la lumière de ces analyses, il conviendra ensuite de reconsidérer les imaginaires des technologies robotiques et numériques afin d'explorer de nouvelles pistes d'innovations. Enfin, dans une perspective de prototypage science-fiction ("science fiction prototyping"), des fictions spéculatives prolongeront l'analyse en examinant l'impact des technologies imaginables à partir du paradigme olfactif.

Développement d’un modèle numérique d’imagerie par rayons x en contraste de phase et dark field

Depuis 2013, le CEA List (Université Paris Saclay), développe des méthodes d’imagerie par rayons X en contraste de phase, notamment par interférométrie à décalage multi latéral. En complément de l’information en absorption, le déphasage des rayons X apporte un contraste et une sensibilité supplémentaire sur l’image, notamment pour les matériaux de faible numéro atomique ou peu dense.
Diverses techniques ont été mises au point pour générer un contraste de phase, basées notamment sur l’ajout d’un modulateur d’intensité aléatoire ou régulier (grille d’interférence). En outre, l'imagerie dark field est apparue comme un signal complémentaire précieux en imagerie par contraste de phase. Le signal de dark field provient de la diffusion aux petits angles de structure fines de l'échantillon. Le signal dark field a notamment prouvé sa capacité à dévoiler des caractéristiques de l'échantillon qui restent invisibles par des moyens conventionnels. Il peut, par exemple, révéler les propriétés microstructurelles du poumon dans les cas de maladie pulmonaires obstructives chroniques.
La poursuite de ces développements passe par la mise en œuvre d’un modèle numérique produisant des images suffisamment précises et représentatives d’un système expérimental.
Le but de la thèse est le développement d’un modèle numérique prenant en compte les phénomènes de contraste de phase et de diffusion, notamment en s’abstenant d’une hypothèse classique de modélisation qui est la considération d’un objet infiniment fin (projected thickness). La non prise en compte de cette hypothèse sera à traiter pour pouvoir aller vers une imagerie de phase sur objet épais (par exemple un thorax). En règle générale, la modélisation d’une imagerie en contraste de phase s'appuie sur une description ondulatoire. En revanche, les phénomènes de diffusion sont habituellement simulés à l'aide d'une description particulaire, souvent en utilisant des techniques Monte Carlo. Dans cette étude, le développement d’un modèle combiné sera produit et validé expérimentalement.
La thèse s’effectuera au CEA List à Saclay dans un environnement comportant de fortes compétences numériques et expérimentales.

Développement de dispositifs médicaux innovants à partir de nouveaux dérivés de polyhydroxyalcanoates (PHA) bactériens

Pour relever les futurs défis des dispositifs médicaux (DM) portés ou implantés, moins invasifs, et toujours plus personnalisés et efficaces, il est nécessaire de disposer d'une large gamme de matériaux biocompatibles présentant diverses propriétés mécaniques. Ces biomatériaux doivent de préférence être d'origine biologique et mis en œuvre dans des conditions douces (si possible dans l'eau) afin de réduire le risque de libération de sous-produits toxiques. La biodégradabilité des matériaux est une autre caractéristique clé à maîtriser pour le développement de prothèses et de dispositifs dont la durée de vie doit être adaptée à leur utilisation. Dans ce contexte, l’ANR PHAMOUS a pour objectif de démontrer le très fort potentiel des polyhydroxyalcanoates (PHA) bactériens, pour concevoir des DM innovants. Dans ce cadre, le doctorant aura tout d’abord en charge la modification chimique de différents PHA, afin d’améliorer leur solubilité en phase aqueuse (e.g. groupements PEG pendants), apporter des groupements photoréticulables (e.g. méthacrylates) ainsi que des fonctions spécifiques (peptides) pour augmenter l’adhésion cellulaire et les propriétés antimicrobiennes. Le doctorant utilisera ensuite les différents PHA fonctionnalisés pour développer deux démonstrateurs mis en œuvre par deux procédés différents. Des PHA photoréticulables et solubles dans des solvants verts, seront formulés pour fabriquer un prototype de stent bronchique, par des procédés d’impression 3D de « vat polymerization ». En parallèle, l’électrofilage des PHA permettra de développer des membranes micro-structurées et poreuses.

Prélèvement transcutané de biomarqueurs gazeux

La progression de la médecine ambulatoire nécessite le développement de dispositifs médicaux portés sur la personne. Les gaz exhalés comme les gaz transcutanés sont connus pour véhiculer des biomarqueurs représentatifs de pathologies dont le suivi en médecine ambulatoire serait un réel outil de diagnostic et de monitoring. Cependant le suivi en continu des gaz exhalés est inapproprié aux activités de la vie quotidienne, contrairement au suivi des gaz transcutanés qui pourrait être effectué discrètement sans perte de mobilité, par exemple avec un dispositif placé sur l’avant- bras. Par ailleurs mis à part le dioxygène et le dioxyde de carbone, la plupart des biomarqueurs présents dans les gaz transcutanés sont en concentrations très faibles, ils sont donc difficilement détectables. Une façon de contourner cette faible concentration est de réaliser une étape de pré-concentration, c’est-à-dire d’accumuler au cours du temps, et donc de concentrer, suffisamment de molécules pour qu’elles soient plus facilement détectables et mesurables.
L’objectif de cette thèse est donc de développer et d’optimiser un dispositif de prélèvement avec une pré-concentration des gaz transcutanés. Les travaux consisteront notamment à modéliser les échanges gazeux entre la peau et le dispositif afin d’optimiser l’efficacité de la pré-concentration. Le modèle sera confronté aux résultats expérimentaux obtenus avec le prototype développé et l’utilisation de moyens analytiques commerciaux.
Ce sujet requiert une personne très motivée avec des compétences en modélisation et en instrumentation. Des compétences en conception mécanique de dispositifs médicaux seraient un plus.

Protection par revêtements autodécontaminants contre la biocontamination des surfaces

Le projet PROBIO-ES proposé s’intègre dans la thématique de défense prioritaire « biologie, santé, NRBC » et notamment les sous-thèmes protection et décontamination. Il a pour but de développer des surfaces autodécontaminantes pour plusieurs applications terrestres et notamment NRBC, mais également spatiales. Le projet a d’ailleurs été présélectionné par le CNES pour l’attribution d’une 1/2 allocation de thèse. En effet, dans le contexte des vols habités vers des destinations éloignées telles que l'orbite terrestre basse, la Lune et éventuellement Mars, la contamination biologique représente une menace significative pour la santé de l'équipage et la préservation des équipements spatiaux. La microflore transportée par l'équipage dans les habitats clos constitue une préoccupation inévitable, accentuée par les périodes prolongées d'isolement et de dépendance des systèmes de support de vie en boucle fermée. Outre les risques pour la santé des astronautes, la biocontamination peut endommager les équipements critiques à bord des vaisseaux spatiaux. Les micro-organismes, exposés à l'environnement spatial, peuvent développer une résistance et muter, transformant les microbes bénins en agents pathogènes. Afin d'atténuer ces risques, des mesures efficaces, telles que des systèmes de filtration et des surfaces autodécontaminantes limitant la prolifération bactérienne, doivent être mises en place. L'expérience MATISS (2016-2024) a exploré l'utilisation de revêtements hydrophobes pour réduire la biocontamination à bord de l'ISS, mais des améliorations sont nécessaires. Cette thèse collaborative entre le SyMMES et le CEA-Leti à Grenoble vise à développer des couches antimicrobiennes durables sans substances nocives, utilisant une nouvelle méthode de dépôt par plasma atmosphérique froid, adaptée aux grandes surfaces. Le projet PROBIO-ES est donc complètement en adéquation avec les axes prioritaires de la thématique « biologie, santé, NRBC » de l’appel à projet AID 2024.

Conception d’un nouveau microscope light-sheet pour le suivi temporel d’organoïdes sur puce

Nous proposons dans cette thèse de développer un système de microscopie de fluorescence light-sheet pour caractériser optiquement des organoïdes en 3D et en carte microfluidique. La thèse se concentrera sur la mise au point d’un light-sheet miniaturisé et multi longueur d’onde, qui marche directement dans un incubateur cellulaire et qui pourra être utilisé pour la visualisation et le suivi morphologique/fonctionnel d’objets 3D optiquement complexes et diffusants. Le début du travail sera de bien comprendre l’impact de la miniaturisation sur la mise en forme du faisceau d’excitation à différentes longueurs d’onde et sur la qualité des images. Ensuite, la mise en forme du faisceau d’excitation pour aller le plus profondément possible dans l’échantillon biologique d’intérêt sera évaluée. Le système sera ensuite caractérisé en incubateur pour le suivi temporel des organoïdes sur puce et la caractérisation du système biologique vivant. Nous nous concentrerons principalement sur deux échantillons : des organoïdes pancréatiques en puce microfluidique et des organoïdes de cerveau en 3D. L’objectif sera de réaliser une imagerie pour permettre, en collaboration avec les biologistes, un suivi temporel de marqueurs spécifiques en fluorescence directement dans un incubateur cellulaire. Ce travail nous permettra de proposer des pistes d’intégration de fonctions optiques à l’intérieur d’une carte microfluidique pour le suivi 3D morphologique et fonctionnelle d’organoïdes sur puces.

Mise en forme de fronts d'onde optiques pour la photobiomodulation - Application aux maladies neurodégénératives

La photobiomodulation consiste à utiliser la lumière, le plus souvent dans la gamme visible/proche-infrarouge, pour traiter ou ralentir l’évolution d‘une pathologie. Dans le cas de la maladie de Parkinson, une maladie neurodégénérative sans traitement curatif à ce jour, la zone du cerveau responsable des symptômes se situe au niveau du mésencéphale, une région profonde du cerveau, ce qui nécessite d’implanter un dispositif médical optique par des techniques neurochirurgicales. A Clinatec, plusieurs patients ont été récemment implantés avec un tel dispositif, faisant suite à de nombreuses années de recherche précliniques ayant montré le potentiel de la technique. A ce jour la propagation des photons dans les tissus cérébraux est dominée par la diffusion, avec pour conséquence un rendement faible et une stimulation optique de zones non-souhaitées. L’objectif est de contraindre le mécanisme de diffusion en jouant sur le front d’onde optique, avec une visée clinique intracérébrale.
Il s’agit d’une technique publiée en 2007 par Vellekoop, qui consiste à moduler l’amplitude et la phase d’une source lumineuse cohérente pour prendre en compte la diffusion des photons et ainsi parvenir à focaliser la lumière dans ou derrière les tissus. Le but final est de n’éclairer que la zone souhaitée du cerveau. Les travaux de thèse associeront des développements expérimentaux et fondamentaux en optique, notamment sur la mise au point de la boucle de rétroaction (mesure de l’onde photoacoustique générée par des pulses lumineux), mais aussi en simulation numérique. La thèse aura lieu sur le site du CEA LETI, à Grenoble, entre l’institut Clinatec et le Département d’Optronique du LETI et sera dirigée par un laboratoire universitaire spécialiste du domaine (le LiPhy).

Optimisation de détecteurs de rayonnement gamma pour l’imagerie médicale. Tomographie par émission de positrons temps de vol

La tomographie par émission de positrons (TEP) est une technique d'imagerie médicale nucléaire largement utilisée en oncologie et en neurobiologie. La désintégration du traceur radioactif émet des positrons, qui s'annihilent en deux photons de 511 keV. Ces photons sont détectées en coïncidence et utilisées pour reconstituer la distribution de l'activité du traceur dans le corps du patient.
Nous vous proposons de contribuer au développement d’une technologie ambitieuse et brevetée : ClearMind.
Vous travaillerez dans un laboratoire d’instrumentation avancé dans un environnement de physique des particules.
Il s’agira d’abord d’optimiser les « composants » des détecteurs ClearMind, pour parvenir à des performances nominales. Nous travaillerons sur les cristaux scintillants, les interfaces optiques, les couches photo- électriques et les photo-détecteurs rapides associés, les électroniques de lectures.
Il s’agira ensuite de caractériser les performances des détecteurs prototypes sur nos bancs de mesure en développement continu. Les données acquises seront interprétées au moyen de logiciels d’analyse « maison » écris en langage C++ et/ou Python.
Il s’agira enfin de modéliser le fonctionnement physique de nos détecteurs au moyen de logiciels de
simulation Monté-Carlo (logi- ciels Geant4/Gate)) et de confronter nos simulations à nos résultats sur bancs de mesure. Un effort particulier sera consacré au développement de cristaux scintillants ultra rapides dans le contexte d’une collaboration européenne.

Impression 4D d'hydrogels de polysaccharides biocompatibles pour des applications biomédicales

L'impression 3D de matériaux intelligents capables de réagir sous l'action d'un stimulus, est appelé "impression 4D" et présente un intérêt croissant pour le développement de dispositifs médicaux innovants. Plusieurs matériaux préparés à partir de polymères de synthèse ont été décrits dans la littérature, et présentent la capacité de changer de forme sous l'action d'un stimulus tel que la température, une source lumineuse, un champ magnétique ou une modification du pH.
Afin de de transposer ce concept au domaine biomédical, ce sujet de thèse vise le développement d'hydrogels biosourcés à partir de polysaccharides naturels biocompatibles, imprimables en 3D et sensibles à différents stimuli. Les hydrogels développés seront en particulier capables de se déformer sous l'action de 2 stimuli différents : (i) une modification de la température, ou (ii) l'application d'un faisceau lumineux dans le domaine du proche infrarouge, permettant l'activation du matériau tout en évitant la dégradation de tissus biologiques. Pour cela, les chaines de polysaccharides seront d'abord fonctionnalisées avec des groupements thermosensibles (i), et des nanoparticules biocompatibles et capables d'absorber la lumière infrarouge seront intégrées dans les matériaux.
Il s'agit d'un projet à l'interface entre chimie (synthèse de polymères, synthèse de nanoparticules), physico-chimie (formulation et caractérisation d'hydrogels photoréticulables), sciences des matériaux (impression 3D, essais mécaniques) et biologie (études de cytotoxicité). D'autre part, les données générées par le doctorant seront utilisées par des outils d'intelligence artificielle, qui permettront d'accélérer le développement des hydrogels visés.

Matériaux poreux intégrés dans des dispositifs pour l’analyse glycomique en milieu hospitalier.

La glycomique consiste à identifier les oligosaccharides (OS) présents dans un fluide biologique en tant que source de biomarqueurs en vue de diagnostiquer diverses pathologies (cancers, maladie d’Alzheimer, etc.). Pour étudier ces OS, la préparation d’échantillon comporte 2 phases clés, le clivage enzymatique (coupure de la liaison entre les OS et les protéines) suivi d’une purification et extraction (séparation des OS et des protéines). Cependant, les matériaux actuellement utilisés dans les protocoles imposent de nombreuses étapes manuelles et chronophages, incompatibles avec une analyse à haut débit.

Dans ce contexte, le LEDNA, laboratoire spécialisée dans le domaine des matériaux a récemment développé un procédé sol-gel de fabrication de Monolithes à Porosité Hiérarchisée (HPMs) dans des dispositifs miniaturisés. Ces matériaux ont permis d’obtenir une preuve de concept démontrant leur intérêt pour la seconde étape de l’analyse glycomique, i.e. la purification et l’extraction des oligosaccharides. Le LEDNA souhaite désormais améliorer la première étape correspondant à la coupure enzymatique devenue limitante dans le processus d’analyse glycomique. La fonctionnalisation de matériaux poreux, notamment d’HPMs avec de l’enzyme rendrait ainsi possible une préparation d’échantillon simple en à peine quelques heures avec une unique étape.

L’objectif de cette thèse est donc de montrer que l’utilisation de matériaux poreux présentant une fonction double, catalytique et de filtration, appliqués à la préparation d’échantillons pour l’analyse glycomique constitue un moyen pertinent pour simplifier et accélérer l’analyse glycomique, ainsi que de les employer dans des études en lien avec le milieu hospitalier afin d’identifier de nouveaux biomarqueurs de pathologies.

Le projet de recherche consistera à élaborer un dispositif intégrant des matériaux poreux présentant une fonction catalytique et de filtration. Pour ce faire, plusieurs aspects seront traités, allant de la synthèse et de la mise en forme de ces matériaux jusqu’à leur caractérisation de leurs propriétés texturales et physico-chimique. Un travail important sera porté sur l’immobilisation de l’enzyme. Le(s) prototype(s) les plus prometteurs seront évaluées dans un protocole d’analyse glycomique en vérifiant l’obtention de profils oligosaccharidiques de biofluides humain (plasma, lait). Les caractérisations physico-chimiques seront l’occasion de pratiquer des techniques variées (MEB, MET, etc.) ou encore la caractérisation des paramètres de porosité (adsorption d’azote, porosimètre Hg). L’analyse des oligosaccharides sera réalisée par spectrométrie de masse à haute résolution (essentiellement MALDI-TOF).

Pour ce projet de thèse pluridisciplinaire, nous recherchons un(e) étudiant(e) chimiste ou physico-chimiste, intéressé(e) par la chimie des matériaux et motivé(e) par les applications de la recherche fondamentale dans le domaine des nouvelles technologies pour la santé. La thèse sera effectuée dans deux laboratoires, le LEDNA pour la partie matériaux et le LI-MS pour l’utilisation des matériaux en analyse glycomique. L’activité de recherche sera menée dans le centre de recherche de Saclay (91).

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