Lits fluidisés miniaturisés pour la capture efficace d'agents pathogènes
Le sepsis désigne une réponse immunitaire inappropriée généralisée de l'organisme suite à la présence de microorganismes dans le sang. Cette affection est un problème majeur de santé publique avec plus de 11 millions de décès par an dans le monde. Cette forte mortalité s’explique entre autres par la difficulté à identifier rapidement le pathogène impliqué, retardant l’administration rapide d’un traitement adapté.
Ce projet de cette thèse en lien avec l’IHU PROMETHEUS se focalise sur le développement de lits fluidisés miniaturisés pour concentrer des biomarqueurs sanguins du sepsis, présents à l’état de traces dans des matrices biologiques. Cette méthode, basée sur l’emploi de la technologie microfluidique, s’affranchira de l’étape d’hémoculture et permettra la capture rapide et l’identification subséquente des cibles enrichies. Grâce à leurs débits importants, une très grande surface de capture et des cinétiques d’échanges rapides, les lits fluidisés développés appliqués à la capture d’acides nucléiques permettront de révolutionner le diagnostic rapide du sepsis.
Nous proposons de développer trois axes au cours de ce projet de thèse : 1) développement et caractérisation du lit fluidisé miniaturisé ; 2) analyse des performances du système avec de l’ADN synthétique ; 3) validation du système développé avec des échantillons biologiques modèles contenant de l’ADN bactérien. Ce système d’analyse d’ADN sera valorisable et ouvrira la voie à l’analyse microfluidique d’autres types de biomarqueurs du sepsis.
Alternatives aux perfluorés pour les traitements d’hydrofugation et oléofugation des textiles utilisés pour la protection corporelle individuelle NRBC
Trouver des alternatives aux composés fluorés (PFAS) concerne des domaines d'application très différents. Parmi eux
le traitement de textiles techniques pour les rendre hydrofuges et oléofuges est un enjeu majeur pour fabriquer
des tenues de protection aux contaminants tant aqueux que huileux. Notre laboratoire développe de telles alternatives en greffant
de manière covalente des molécules sur des fibres sélectionnées parmi celles déjà utilisées pour les textiles techniques. la thèse sera axée autour d'un travail expérimental composé de deux volets. Le premier volet consistera à améliorer et qualifier
au niveau semi-industriel les propriétés hydrofuges et oléofuges déjà obtenues et qualifiées selon les normes en vigueur (glissement de gouttes d'eau et d'huile,
imprégnation lente de gouttes d'huiles) grâce à nos revêtements chimiques nanométriques. Le second volet sera dédié à optimiser la structure du tissage, en relation avec le traitement chimique, pour déterminer le tissage optimal en fonction
des propriétés voulues. Le travail sera effectué en contact étroit avec un industriel du textile technique et avec l'ENSAIT de Roubaix.
Micro-aiguilles fonctionnalisées par des aptamères pour la détection optique du cortisol
Les dispositifs médicaux compacts et portés sur la personne, en offrant une surveillance autonome et continue de biomarqueurs, ouvrent la voie au suivi précis de pathologies en dehors des centres de soins et à une approche thérapeutique personnalisée. Le projet de thèse vise à développer des capteurs portés à base de micro-aiguilles (MNs) en biomatériaux pour la détection minimalement invasive du cortisol dans le fluide interstitiel (FIS) de la peau. Le cortisol est un des biomarqueurs importants du stress physique et psychologique, et est lié au développement de maladies chroniques. Le FIS, très riche source de biomarqueurs, offre une alternative au sang comme biofluide accessible de façon minimalement invasive pour la quantification du cortisol, et peut être analysé en continu par des dispositifs micro-aiguilles. Ainsi, des micro-aiguilles gonflantes en hydrogel de biopolymère réticulé ont été développées au CEA-Leti ces trois dernières années pour le prélèvement et l’analyse du FIS.
L’objectif du projet sera de fonctionnaliser l’hydrogel par une balise moléculaire aptamèrique sensible au cortisol, et dont la fluorescence sera activée en présence spécifique de ce métabolite, en s’appuyant sur les compétences de l’équipe NOVA du DPM. Ainsi seront conçus des capteurs optiques portés à base de patchs MNs sensibles au cortisol, en explorant deux configurations : des patchs MNs entièrement en hydrogel, et des patchs MNs hybrides comportant un biopolymère guide d'onde optique et un revêtement en hydrogel sensible au cortisol. Différentes formes d'aiguilles/guides d'onde seront explorées pour optimiser les performances de détection par fluorescence des biocapteurs. Sera également évaluée la capacité des dispositifs à perforer un modèle de peau, prélever du FIS artificiel, et détecter la cible. L'étude inclura des tests de biocompatibilité, ainsi qu'une comparaison avec les méthodes actuelles de dosage du cortisol sérique par immuno-essai.
Moniteur de Faisceau en Diamant pour la Thérapie FLASH
L'optimisation de la dose délivrée à la tumeur nécessite des techniques de traitement avancées. Une approche prometteuse consiste à délivrer la dose en utilisant l'irradiation à très haut débit de dose (Ultra High Dose Rate – UHDR ou radiothérapie FLASH), avec l'optimisation temporelle comme stratégie clé. Des études récentes ont mis en évidence l'efficacité de l'irradiation FLASH utilisant des électrons, montrant des capacités de destructions tumorales similaires à celles obtenues avec une irradiation conventionnelle mais avec un impact réduit sur les tissus sains. Pour exploiter pleinement ce potentiel, une nouvelle approche consistera à utiliser des faisceaux innovants, tels que les faisceaux d'électrons de haute énergie et à hauts débits de dose instantanés et présentant des doses par impulsion plusieurs ordres de grandeur supérieurs à ceux produits par les sources d’irradiation conventionnelles. Ces faisceaux prometteurs présentent un défi majeur pour leur monitoring et mesure, principalement en raison du débit de dose élevé pour lequel les systèmes de mesure actuels ne sont pas prévus de fonctionner.
Le Laboratoire de Capteurs et Instrumentation pour la Mesure (CEA-List) collaborera avec l'Institut Curie dans le cadre du projet FRATHEA. Nous proposons de développer un nouveau moniteur faisceau à base de diamant, connecté à une électronique dédiée, afin d'obtenir des mesures précises de la dose et de la forme des faisceaux pour des faisceaux d'électrons et de protons à haute énergie et haut débit de dose. Des techniques expérimentales interdisciplinaires, incluant la croissance de diamants, la microfabrication de dispositifs, la caractérisation des dispositifs sous sources radioactives et la caractérisation finale avec des faisceaux d'électrons et protons, seront utilisées pour le prototypage et l'évaluation du moniteur à faisceau en diamant.
Dans le cadre du projet FRATHEA, le doctorant travaillera sur les tâches suivantes :
· Croissance de structures de diamants monocristallin (scCVD) optimisées
· Caractérisation des propriétés électroniques des matériaux de diamant synthétisés
· Estimation des caractéristiques de réponse à la dose d'un prototype simplifié (brique élémentaire)
· Fabrication d'un moniteur de faisceau pixelisé
· Participation aux temps de faisceaux à l'Institut Curie pour les tests des dispositifs avec des faisceaux pré-cliniques
Compétences requises :
· Solide base en physique des semi-conducteurs et instrumentation
· Connaissance des détecteurs de rayonnement et des interactions rayonnement-matière
· Capacité à travailler efficacement en équipe et à faire preuve de rigueur technique dans les mesures
Compétences supplémentaires :
· Connaissances en électronique, y compris le traitement du signal, les amplificateurs, les oscilloscopes, etc.
· Familiarité avec la fabrication de dispositifs
· Expérience antérieure de travail avec des matériaux en diamant (atout mais pas obligatoire)
Profil :
· Niveau Master (M2) ou école d'ingénieur, spécialisation en mesures physiques ou instrumentation
Durée du doctorat : 3 ans
Date de début : Dernier semestre de 2025
Contact :
Michal Pomorski : michal.pomorski@cea.fr
Guillaume Boissonnat: guillaume.boissonnat@cea.fr
m.
Dosimétrie radiologique des accidents de grande échelle : utilisation de la spectroscopie RPE pour le tri de la population par la mesure d'écrans de smartphones.
Lors d’une urgence radiologique de grande ampleur impliquant des sources d’irradiation externe, il est nécessaire de disposer de méthodes permettant d’identifier, parmi la population, les personnes ayant été exposées et nécessitant une prise en charge prioritaire.A ce jour, il n’existe pas de méthodes opérationnelles permettant un tel tri. Les verres des écrans tactiles des smartphones gardent en« mémoire » la trace d’une irradiation aux rayonnements ionisants par le biais de la formation de défauts dits « radio-induits ». La mesure et la quantification de ces défauts ponctuels, notamment par spectroscopie à résonance paramagnétique électronique (RPE),permet d’estimer la dose déposée dans le verre et donc d’estimer l’exposition associée à l’irradiation. Le travail de thèse proposé ici s’intéresse notamment aux verres alkali-aluminosilicates utilisés dans les écrans tactiles des téléphones portables qui sont à ce jour les meilleurs candidats pour développer de nouvelles capacités de mesure dans le contexte de l’accident impliquant un grand nombre de victimes.
Nous nous concentrerons en particulier sur l'identification des défauts ponctuels en fonction du modèle de verre utilisé dans les smartphone par simulation des spectres RPE afin d'optimiser la méthode proposée de dosimétrie.
Caractérisation de la récupération motrice au cours d’un processus de rééducation guidé par BCI
Les interfaces cerveau-machine ou BCI (pour Brain Computer Interface) permettent de restaurer une fonction perdue en offrant la possibilité à un individu de contrôler des dispositifs externes grâce à la modulation de son activité cérébrale. Le CEA a développé une technologie de BCI basée sur l’implant WIMAGINE de mesure de l’activité cérébrale par électrocorticographie (ECoG) et sur des algorithmes de décodages des intentions motrices. Cette technologie a initialement été testée pour le contrôle d’effecteurs robotiques de type exosquelette, et de dispositifs de stimulation médullaire pour pallier les pertes motrices graves. Ce paradigme initial de suppléance et de substitution, bien que prometteur, laisse désormais entrevoir un potentiel d’application différent : celui de la récupération fonctionnelle par rééducation guidée par BCI. La littérature actuelle suggère en effet que les BCI, utilisées de manière intensive et bien orientées, peuvent favoriser la plasticité neuronale et, par extension, une amélioration des capacités motrices résiduelles. En particulier, les BCI implantées en électrocorticographie (ECoG) pourrait apporter des gains thérapeutiques significatifs.
L’objectif de cette thèse est donc d’évaluer le potentiel de la technologie BCI du CEA pour favoriser l’amélioration des capacités motrices résiduelles de patients paralysés par plasticité neuronale.
Ce travail sera abordé par une démarche scientifique rigoureuse et multidisciplinaire, comprenant une revue exhaustive de la littérature scientifique, la mise en place et la réalisation d’expérimentations cliniques avec des patients, le développement algorithmique d’outils de suivi et d’analyse de la progression des patients et la publication des résultats significatifs dans des revues scientifiques de haut-niveau.
Cette thèse est destinée à un(e) étudiant(e) spécialisé(e) en ingénierie biomédicale, avec une expertise en traitement de signal et analyse de données physiologiques complexes et une expérience en Python ou Matlab. Un fort intérêt pour l’expérimentation clinique et les neurosciences sera aussi nécessaire. L’étudiant(e) travaillera au sein d’une équipe pluridisciplinaire au sein de CLINATEC, contribuant ainsi à la recherche de pointe dans le domaine des BCIs.
Traitements de surfaces anti-microbiens
Le développement de surface limitant la prolifération microbienne est un enjeu crucial pour la santé publique. Dans le contexte des vols habités vers des destinations éloignées telles que l'orbite terrestre basse, la Lune et éventuellement Mars, la contamination biologique représente une menace significative pour la santé de l'équipage et la préservation des équipements spatiaux. La microflore transportée par l'équipage dans les habitats clos constitue un risque inévitable, accentué par les périodes prolongées d'isolement et de dépendance des systèmes de support de vie en milieu fermé. Outre les risques pour la santé des astronautes, il est connu que la bio-contamination peut endommager les équipements critiques à bord des vaisseaux spatiaux. Par ailleurs, les micro-organismes, exposés à l'environnement spatial, peuvent développer une résistance et muter, transformant les microbes bénins en agents pathogènes. Afin d'atténuer ces risques, des mesures efficaces, telles que des systèmes de filtration et des surfaces autodécontaminantes limitant la prolifération bactérienne, doivent être mises en place. L'expérience MATISS (2016-2025), à laquelle ont été associés les laboratoires SyMMES et PRISM, a exploré l'utilisation de revêtements hydrophobes pour réduire la bio-contamination à bord de l'ISS, mais des améliorations sont nécessaires, notamment pour trouver des solutions alternatives aux agents perfluorés et aux antibiotiques mais aussi applicable sur une large gamme de matériaux. De telles avancées peuvent avoir de nombreuses applications, bien plus larges que le domaine spatial, comme la sécurité alimentaire (emballages), les matériaux implantables, le traitement des adductions d’eau potable, l’hygiène des transports publiques, etc. Cette thèse collaborative entre le SyMMES et le CEA-Leti à Grenoble vise à développer des couches antimicrobiennes durables sans substances nocives, en explorant différents voies de fonctionnalisation, telle que la formation de monocouche auto-assemblées, l’électropolymérisation sur matériaux conducteurs, et de manière très originale en mettant en œuvre une nouvelle méthode de dépôt par plasma atmosphérique froid, adaptée aux grandes surfaces, et surtout applicable à un large panel de matériaux de différente nature.
Dispositifs embarqués pour l'analyse acoustique de signaux naturels en respect de la vie privée
Ce sujet de thèse vise le développement de systèmes embarqué pour l'enregistrement et l'analyse bioacoustique embarqués. Le contexte de déployement urbain pose la question de la privacy : comment conserver la qualité de l'analyse sans jamais enregistrer ou transmettre les sons associés à la voix humaine ?
RMN du Xénon hyperpolarisé pour sonder la fonctionnalité de barrières biologiques
Le pompage optique du xénon, permettant d’obtenir rapidement un signal RMN intense, est une spécialité de l’équipe LSDRM. Le xénon, soluble dans les milieux biologiques, présente une grande gamme de déplacements chimiques, ce nous utilisons ici pour étudier les propriétés de barrières cellulaires. De nombreuses pathologies découlent d'une altération de celles-ci.
Dans ce sujet de thèse nous souhaitons développer une méthodologie spécifique au xénon hyperpolarisé pour étudier la fonctionnalité (intégrité, perméabilité, sélectivité) de barrières biologiques, en spectroscopie et en imagerie in vitro et in vivo. La thèse se déroulera en deux parties : in vitro il s’agira de développer un dispositif et les protocoles RMN permettant d’étudier des assemblages cellulaires modèles; in vivo des études sur rongeurs permettront d’évaluer l’aptitude du xénon à atteindre des organes plus ou moins proches des poumons en gardant sa polarisation, et de mesurer des cinétiques de passage. Ce sujet permettra des avancées instrumentales et méthodologiques majeures, ainsi qu’un approfondissement des connaissances sur les processus de transports sélectifs au niveau de différentes barrières biologiques.
Développement d’un système d’encapsulation multicouche pour la production de microcapsules cœur-coque adaptées à la croissance et la maturation d’organoïdes
Chaque année, 20 millions de personnes dans le monde sont diagnostiquées avec un cancer, 9.7 millions en décèdent (Kocarnik et al., 2021). La personnalisation du traitement pourrait fortement diminuer le nombre de décès. La thèse aborde cette thématique en proposant le développement d’organoïdes issus de biopsie de patients sur lesquels le traitement sera optimisé. La bioproduction de cellules encapsulées dans des bio-polymères est un domaine en pleine expansion pour la médecine personnalisée mais aussi pour la recherche et le criblage de médicaments, les thérapies cellulaires et la bio-ingénierie. Cette thèse s’inscrit dans ces domaines d’application à travers l’encapsulation multicouche de cellules dans des biopolymères à large gamme de viscosité.
La couche interne (cœur) offre un environnement optimal à la maturation et survie des cellules ou organoïdes et la couche externe assure une protection (coque) mécanique et une barrière filtrante contre les agents pathogènes.
Cette nouvelle thèse se propose de développer et d’étudier analytiquement et numériquement l’architecture d’une buse d’éjection à double compartiments pour la production haute fréquence de capsules cœur-coque monodisperses. Elle s’inscrit dans la continuité d’une thèse terminée en 2023 qui a permis d’étudier, de caractériser en détails et de développer un modèle prédictif pour la génération de microcapsules monocouches uniquement par force centrifuge.
Les mécanismes de formation et d’éjection des capsules multicouches sont complexes. Ils font intervenir les propriétés rhéologiques du bio-polymère, la force centrifuge, la tension de surface et les interfaces. L’architecture de la buse d’éjection devra prendre en compte ces propriétés. Un premier volet de cette thèse sera de mieux comprendre les mécanismes de formation multicouche et d’éjection des microcapsules en fonction de la géométrie de la buse d’éjection sélectionnée et ainsi pouvoir prédire et contrôler cette formation en fonction des propriétés rhéologiques du/des bio-polymère(s). Un second volet sera le développement d’un système automatisé permettant la production aseptique des capsules. Enfin, une validation biologique permettra de valider la technologie développée. Pour répondre aux objectifs de ce sujet d’étude, le candidat devra dans un premier temps mener une étude analytique et numérique, dessiner les buses d’éjection et s’appuyer sur le savoir-faire du laboratoire pour les fabriquer. Il fera des tests fluidiques sur des maquettes et optimiser le design afin de concevoir et tester un prototype de formation de microcapsules.
Le candidat doit avoir une formation en physique, en ingénierie et en mécanique des fluides avec un talent particulier pour les approches expérimentales. Une première expérience en microfluidique / biologie serait un atout.