L'ataxie de Friedreich (AF) est l'ataxie héréditaire la plus courante, avec 1 personne sur 30 000 affectées dans le monde. Il s'agit d'une maladie génétique, neurodégénérative et cardiaque causée par une expression défectueuse de la frataxine (FXN), une protéine mitochondriale stimulant la biosynthèse des clusters fer-soufre (Fe-S), des métallo-cofacteurs de protéines impliquées dans une multitude de fonctions biologiques essentielles. Le projet de thèse vise à développer des médicaments pour le traitement de cette maladie par des approches combinant la biochimie, la biophysique, le criblage in vitro et les tests sur animaux modèles in vivo.
Nous avons montré précédemment que FXN agit en stimulant l’apport de soufre au système de biosynthèse des clusters Fe-S. Des données plus récentes viennent de mettre en lumière un jeu de régulation croisée extrêmement fin entre FXN et la ferredoxine-2 (FDX2), une enzyme intervenant à l’étape suivante de celle catalysée par FXN. Nos données montrent que ces deux enzymes sont en compétition l’une avec l’autre pour la fixation au complexe de biosynthèse des clusters Fe-S, réprimant ainsi mutuellement leurs activités respectives. Ainsi un niveau trop élevé de FDX2 par rapport à FXN, diminue l’efficacité de la réaction, suggérant qu’une diminution du niveau de FDX2 pourrait augmenter l’efficacité de synthèse de clusters Fe-S en condition de défaut en FXN comme chez les patients AF. Nous avons pu valider cette hypothèse in vivo dans un modèle drosophile de l’AF, en montrant que la diminution du niveau de FDX2 améliore la survie des mouches. Nos données suggèrent que FDX2 pourrait être utilisée comme nouvelle cible thérapeutique pour l'AF. Parallèlement, nous avons identifié des composés par criblage à haut débit qui stimulent la biosynthèse des clusters Fe-S et nous suspectons qu'ils agissent en atténuant la répression de FDX2. Les objectifs de ce projet sont d'élucider le mode d'action de ces composés, mieux comprendre la régulation croisée entre FXN et FDX2 et tester les molécules dans le modèle AF drosophile afin d’évaluer leur potentiel comme candidats médicaments. En ciblant le défaut primaire de l’AF, i.e. le défaut de synthèse des clusters Fe-S, nous espérons obtenir des médicaments avec un fort potentiel thérapeutique.
Ce projet se positionne dans l’axe stratégique « Biotechnologie de demain » du CEA, à l’interface des sciences du vivant et de l’ingénierie pour répondre à un enjeu de santé publique. Ce projet combine en effet biologie et technologies pour le développement d’un nouvel axe en biothérapie. Il s’appuie sur une thèse CFR précédente financée par le CEA (K. Want 2021-2024), qui a permis le développement d’une plateforme de criblage in vitro anaérobie, unique en France, et l’identification de molécules actives. Cette thèse a également permis de générer les premiers résultats montrant l’existence d’une régulation croisée entre FXN et FDX2 qui sont à la base de ce nouveau projet. La poursuite de ce projet répond donc à l’objectif du CEA de s’appuyer sur des travaux déjà engagés, pour intensifier leurs développements avec pour objectif d’assurer un transfert clinique et un passage à l’échelle pour un transfert industriel. D’autres part, ce projet va s’appuyer sur les expertises du CEA en modélisation et sur les plateformes de biophysique de l’I2BC. Il semble donc important que ce projet soit soutenu et financé par le CEA.