OBJECTIF DE THESE. Développer des molécules PROTAC pour dégrader par le protéasome des toxines internalisées dans les cellules hôtes, et proposer en fin de thèse des candidats médicaments pour des études in vivo.

ETAT DE L'ART ET PROBLEMATIQUE. Les toxines de plante et bactériennes comptent parmi les substances naturelles les plus toxiques et sont à l'origine de maladies mortelles, comme par exemple le botulisme et le tétanos. Une fois la toxine internalisée dans les cellules cibles, l'immunothérapie est inefficace, et il n'existe pas de traitements curatifs contre ces biomolécules. Un moyen de réaliser une avancée majeure dans le développement de contre-mesures médicales serait de cibler la toxine directement dans le cytoplasme des cellules hôtes à l'aide de molécules PROTAC. Les PROTAC sont des dégradateurs hétérobifonctionnels qui éliminent spécifiquement les protéines ciblées en détournant le système ubiquitine-protéasome de la cellule. Cette stratégie thérapeutique récente représente une technologie attrayante pour la découverte de nouveaux médicaments.

METHODOLOGIE. Pour mener à bien ce projet, l'étudiant(e) en thèse réalisera des campagnes de criblages in silico pour identifier des ligands d'une toxine et en améliorer l'affinité. Les expériences de validation des touches nécessiteront la production par voie recombinante d'un fragment de toxine et sera réalisée chez E. coli. A partir des ligands optimisés les plus prometteurs, des bibliothèques ciblées de molécules PROTAC dirigées contre la toxine seront synthétisées en collaboration avec une équipe de chimiste. L'étudiant(e) évaluera la capacité de ces molécules à interagir et éliminer la toxine internalisée dans les cellules en culture par différentes approches, afin de proposer en fin de thèse des candidats médicaments pour des études in vivo.